Antisens oligonükleotidler (ASO), belirli bir gen/proteinin üretimini azaltabilen biyolojik maddelerdir. Biogen ve Ionis Pharmaceuticals, ASO tedavilerini geliştirmek için ortaklık kurmuş ve ilk hedefleri olarak 1993 yılında ALS/MND’ye neden olduğu keşfedilen ilk gen olan süperoksit dismutaz 1’i (SOD1) seçmiştir. SOD1 geninin bileşimindeki küçük bir değişiklik, anormal bir SOD1 proteinine yol açar. Yıllar içinde, bu anormal proteinin motor nöronlar için toksik hale gelerek (toksik fonksiyon kazanımı) ALS/MND’ye neden olduğu tespit edilmiştir.

2025 yılı itibariyle Qalsody (Tofersen) aşağıdaki ülkelerde sosyal güvenlik kapsamında ödenmektedir.

Ülke:	Ticari Adı:
Bahreyn	Qalsody
Kanada	Qalsody
Şili	Qalsody
Çin	Qalsody
Avrupa Birliği	Qalsody
Japonya	Qalsody
Umman	Qalsody
İspanya	Qalsody
Katar	Qalsody
Birleşik Arap Emirlikleri	Qalsody
Amerika Birleşik Devletleri	Qalsody

Önerilen Etki Mekanizması

Tofersen’in (ticari adı Qalsody) aktif bileşeni, bir hücredeki belirli bir RNA molekülüne yapışacak şekilde tasarlanmış, laboratuvarda üretilmiş küçük bir genetik materyal (ASO) parçasıdır. Hücre içinde SOD1 ekspresyonunun azalmasına neden olur. Bu tedavi stratejisi, SOD1’in toksik işlev kazanma mekanizması göz önüne alındığında, SOD1 ile bağlantılı ALS/MND için mantıklı bir tedavi olarak düşünülmüştür.

Klinik Araştırmalar

Tofersen’in (SOD1 ASO) 50 katılımcıyla 2016 yılında Amerika Birleşik Devletleri, Avrupa ve Kanada’daki 17 merkezde başlatılan faz 1-2 klinik çalışması, ilacın güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve insan vücudu üzerindeki etkisini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Çalışma, bileşiğin güvenli olduğunu ve SOD1 ekspresyonunu etkili bir şekilde azalttığını göstermiştir. Ayrıca, ALS/MND ilerlemesinin üç farklı ölçümünde hastalık ilerlemesinin yavaşlamasına doğru bir eğilim gözlenmiştir. Sonuçlar Temmuz 2020’de New England Journal of Medicine’de yayınlanmıştır .

Biogen, umut vadeden 1-2. faz denemesine dayanarak, Nisan 2021’de, SOD1-ALS’den etkilenen bireylerin bir alt grubuna, hastalığı en hızlı ilerleyen bireylerden başlayarak, erken erişimin ilk aşamasını sunma niyetini duyurdu. Bu program Temmuz 2021’de başladı ve VALOR adını aldı. Geniş SOD1-ALS popülasyonuna erişim sağlamayı amaçlayan ikinci aşama, ek çalışmalara gerek kalmadan güvenlik ve etkililiği gösteren 3. faz çalışma sonuçlarıyla tetiklenecekti.

VALOR çalışmasının başlamasından altı ay sonra, 17 Ekim 2021’de yapılan bir sunum ve basın bülteninde , çalışmanın sonuçları açıklanmış ve tofersen’in ALSFRS-R ile ölçülen hastalık ilerlemesinin birincil ölçüsünde istatistiksel olarak anlamlı olmadığı belirtilmiştir. Bununla birlikte, motor fonksiyon, solunum fonksiyonu, kas gücü ve yaşam kalitesine ilişkin çok sayıda ikincil ve keşifsel ölçüm, olumlu bir etki potansiyeline işaret etmekteydi. SOD1 seviyelerinde azalma ve bunun sonucunda BOS (Beyin omurilik sıvısı) nörofilament hafif zincir seviyelerinde (NfL) istatistiksel olarak anlamlı bir azalma da gözlemlenmiş olup, bu da nöronal sağlığın potansiyel olarak devam edebileceğini göstermektedir.

3 Haziran 2022’de, ilk altı ayda tofersen ile tedavi edilen tüm katılımcılar için (“erken başlangıç” lı) grubun plaseboya kıyasla (“gecikmeli başlangıç”lı) gruba daha güçlü bir etki gösteren ilave 12 aylık açık etiketli uzatma (OLE) verileri sunuldu. Hedef SOD1 düzeylerindeki azalma OLE’nin 6 -12. aylarında devam etti. Gecikmeli başlangıç ​​grubundaki plazma NfL düzeyleri erken başlangıç ​​grubunun düzeylerine düştü. ALSFRS-R, on iki aylık OLE’den  (açık etiketli) sonra erken başlangıç ​​grubunda önemli ölçüde daha yüksekti. Solunum fonksiyonu, kas gücü ve iki yaşam kalitesi anketi de aynı şekilde yüksekti. Veriler ayrıca gecikmeli başlangıç ​​grubunda 6-12. aylar arasında sabit kalmış veya iyileşmiş işlevlere doğru bir eğilim olduğunu ve erken başlangıç ​​grubunda sağkalım üzerindeki etkiyi gösterdi. VALOR çalışmasının sonuçları 21 Eylül 2022’de New England Journal of Medicine’de yayınlandı.

26 Temmuz 2022’de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Biogen’in tofersen için Yeni İlaç Başvurusunu kabul etti ve “Öncelikli İnceleme” izni verdi. 25 Nisan’da FDA, Biogen’in artık Qalsody olarak adlandırılan tofersen’ine, SOD1 genindeki mutasyonlarla ilişkili MND/ALS vakalarının tedavisi için hızlandırılmış onay verdi. Koşullu onay, Biogen’in tedavinin etkileri hakkında veri toplamaya devam etmesi ve devam eden etkililik konusundaki endişeleri FDA’ya bildirmesi gerektiği anlamına geliyor. 30 Mayıs 2024’te Avrupa İlaç Ajansı (EMA), Qalsody için ‘istisnai koşullar’ altında pazar onayı verdi . Biogen’in, bileşiğinin uzun vadeli etkinliği ve güvenliği hakkında EMA’ya daha fazla veri sunması gerekecektir.

Qualsody, ALS’nin genetik nedenini hedef alan ilk onaylı hastalık değiştirici tedavidir.

Erken Erişim Programı

Biogen, 2021’den bu yana, devam eden erken erişim programının uygunluğunu, yerel düzenlemelerle bu tür programlara izin verilen ve gelecekte erişimin güvence altına alınabileceği ülkelerdeki tüm SOD1-ALS hastaları için genişletti. SOD1 genindeki bir mutasyonla ilişkili ALS tanısı alan bireyler, klinisyenlerin tedaviyi reçete edip uygulayabilmesi koşuluyla tofersen’i ücretsiz almaya hak kazanırlar. Qalsody’nin FDA tarafından onaylanmasının ardından EAP programı ABD’de durdurulmuştur ve tofersen’in ticari olarak mevcut olduğu AB ülkelerinde de durdurulacaktır (kaynak burada).

Biogen ayrıca, SOD1 mutasyon taşıyıcılarının semptom öncesi tedavisinin daha uygun bir müdahale zamanlamasını temsil edip etmediğini belirlemek için 2021 yılında ATLAS çalışmasını başlattı. SOD1 mutasyonu olan bireylerin, semptomlar başlamadan önce genetik testlerle ALS geliştirme riski altında olduğu tespit edilebildiğinden, tofersen’in, semptom öncesi bireylerde tedavinin hastalığın ilerlemesi üzerinde daha güçlü bir etki sağlayıp sağlayamayacağını belirlemek için muazzam bir fırsat sunmaktadır. ATLAS çalışması hakkında daha fazla bilgiye buradan ulaşabilirsiniz.

Doz ve Uygulama

Qalsody, spinal enjeksiyonla (intratekal) doğrudan beyin omurilik sıvısına verilir. Uygulaması son derece uzmanlaşmış personel ve yakın takip gerektirdiğinden, yalnızca intratekal uygulama için donanımlı bir sağlık kuruluşunda uygulanabilir. Önerilen doz, uygulama başına 100 mg/15 mL’dir. Tedavi edilen kişiye, üç kez iki haftada bir doz ve ardından dört haftada bir idame dozu verilecektir.

Bildirilen Yan Etkiler

Qalsody’nin en sık görülen yan etkileri şunlardır: kol, sırt, bacak, kas veya eklem ağrısı; beyin omurilik sıvısında protein ve/veya kan hücresi seviyelerinde artış ve ateş. Daha ciddi yan etkiler şunlardır: Omurilik iltihabı (miyelit) ve/veya sinir köklerinde tahriş (radikülit), optik sinirde şişme (papilödem) ve kafatası içindeki basıncın artması (yüksek kafa içi basıncı), beyin zarlarının iltihaplanması (aseptik menenjit).

Gerçek Dünya Kanıtı

Gerçek dünya kanıtı, onaylı bir tıbbi tedavinin kullanımı ve potansiyel yararları veya riskleri hakkındaki klinik kanıttır. Bu genellikle elektronik sağlık kayıtlarından, tıbbi taleplerden veya sağlık hizmetinin sunulması sırasındaki kayıt veri kütüklerinden elde edilir (iyi kontrol edilen klinik çalışmalar dışında). Dünya çapında çeşitli çalışmalarda, tofersen (Qalsody) ile tedavi edilen SOD1 mutasyonu taşıyan ALS/MND hastaları takip edilmiştir. Smith ve ark. tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışma, Kasım 2021 ile Şubat 2024 arasında Saint Louis’deki Washington Üniversitesi’nde Qalsody ile tedavi edilen SOD1-ALS teşhisi konmuş yedi kişinin gerçek dünya deneyimlerini bildirmiştir. Tedavi süresi boyunca tüm katılımcılar, nörofilament hafif zincirinin kan seviyelerinde “güçlü ve sürekli düşüşler” yaşadı (NfL, hasarlı veya dejeneratif nöronların bir biyobelirtecidir). Araştırmacılar, katılımcıların Qalsody tedavisinden sonra beklenenden %52 daha yavaş bir oranda ilerlediğini tahmin etmiştir. Ayrıca, çalışma katılımcılarından beşinin kas gücünde iyileşme görülmüş ve “fonksiyonel bağımsızlıkta” “dikkat çekici” (ölçülemeyen kavram) iyileşme sağlanmıştı.

Hastalığın stabilizasyonu ve fonksiyonel iyileşmeler, Avrupa’da benzer araştırmalar yürüten klinisyenler tarafından da bildirilmiştir. İtalya’da, en az dört yıl tedavi gören 17 SOD1 -ALS hastasından dokuzu önemli ölçüde stabil hale geldi veya hafif iyileşme gösterdi; dördünde ise hastalık seyri araştırmacıların değişiklikleri tespit etmesine izin vermeyecek kadar yavaş bir ilerleme görüldü. Almanya’da yayınlanan veriler, Qalsody erken erişim programına katılan beş kişinin dört ila altı haftalık tedaviden sonra stabil hale geldiğini veya iyileşmeye başladığını gösterdi. Bir kişide ise dokuz ALSFRS-R puanı iyileşme görüldü; araştırmacılar bu sonucu doğrudan tedavinin etkisine bağladılar. 

Nörologlar ve sinirbilimciler arasında onlarca yıldır genel kanı, ALS/MND tedavilerinin hastalığın ilerlemesini yalnızca yavaşlatabileceği veya durdurabileceği yönündeydi. Kaybedilen işlevler muhtemelen geri kazanılamazdı. Qalsody’nin gerçek dünya verileri, işlevsel iyileşmenin mümkün olduğunu gösteriyor ve ALS/MND ile yaşayan tüm insanlar için umut vadediyor. 

Özet

Qalsody (tofersen), ABD ve AB’de SOD1 mutasyonu taşıyan MND/ALS hastalarında kullanılmak üzere FDA ve EMA tarafından onaylanmıştır. Mevcut kanıtlara dayanarak, SAC (Scientific Advisory Commitee), tofersen’in, özellikle tedaviye erken başlayanlarda, SOD1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanan ALS/MND hastaları için önemli bir fayda sağlamasının muhtemel olduğu görüşündedir.

Semptom öncesi ATLAS çalışması, hem hızlandırılmış onay koşulları için doğrulayıcı çalışma hem de gelecekteki tüm ALS çalışmaları için bir dönüm noktası olması nedeniyle, SOD1-ALS için tofersen değerlendirmesinde önemli bir sonraki adımdır.

Biogen, bugüne kadar sunulan verilerin ayrıntılı analiziyle gösterildiği üzere, SOD1-ALS ile yaşayan ve tofersen’den faydalanabilecek kişilere erişim sağlayabilecek seçenekleri araştırmaya devam etmelidir. SAC, tüm üye kuruluşları, ülkeleri veya bölgeleri için herhangi bir plan olup olmadığını sormak üzere doğrudan şirketle iletişime geçmeye teşvik etmektedir.

SAC, MND/ALS hastaları için tedavi seçeneklerine yeni bir eklemenin yapılmasını memnuniyetle karşılıyor ve bu tedavinin mümkün olduğunca çok sayıda hastaya ulaşmasını umuyor.

Uluslararası ALS/MND Dernekleri İttifakı
Ağustos 2024

---

İletişimin orijinal dili İngilizce olup, mesajların doğruluğu açısından herhangi bir çevirinin garanti edilmesi mümkün değildir.

Biyolojik olarak aktif B12 vitamini formu olan metilkobalamin’in, merkezi sinir sistemi sağlığına katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Japonya’da, düşük dozlu metilkobalamin formülasyonları, B12 vitamini eksikliklerinden kaynaklanan periferik nöropati ve aneminin tedavisi için onaylanmıştır. Faz 3 klinik çalışmasının sonuçlarına dayanarak, 24 Eylül 2024 tarihinde Japonya’da ALS/MND tedavisi için ultra yüksek dozda metilkobalamin (50 mg) onaylanmıştır. Bu ilaç, ilaç şirketi Eisai tarafından Rozebalamin ticari adı altında üretilmekte ve pazarlanmaktadır.

Önerilen Etki Mekanizması 

Metilkobalamin’in ALS/MND’deki kesin etki mekanizması henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır. Klinik öncesi araştırmalar, ALS/MND’de rol oynayan oksidatif stres, glutamat toksisitesi ve apoptozu (hücre ölümü) hedef alarak potansiyel terapötik faydalar sağlayabileceğini göstermektedir (The ALS Untangled Group, 2015). Ayrıca, metilkobalamin’in, ALS/MND (PALS) ile yaşayan bireylerde kültürdeki motor nöron benzeri hücrelere toksisite gösterdiği bilinen bir faktör olan yüksek plazma homosistein düzeylerini düşürdüğü gösterilmiştir (Zoccolella vd., 2008; Hemendinger vd., 2011). Siyatik sinir hasarının hayvan modelinde, yüksek dozda metilkobalamin uygulaması, sinir rejenerasyonunu ve fonksiyonel iyileşmeyi desteklemiştir (Okada vd., 2010). ALS/MND modellerini kullanan in vivo ve in vitro çalışmalar cesaret verici bulgular ortaya koymuş olsa da , varsayılan etki mekanizması henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır (Ito ve ark., 2017; Ikeda ve ark., 2015).

Klinik Araştırmalar

İki küçük çalışma, 2 hafta boyunca yüksek dozda metilkobalaminin (günde 25 veya 50 mg) intramüsküler uygulanmasının güvenli ve iyi tolere edildiğini, potansiyel klinik faydaya dair bazı önerilerde bulunulduğunu göstermiştir (Kaji ve ark., 1998; Izumi ve ark., 2008).

Bu erken deneme sonuçlarına dayanarak Eisai, Japonya’daki 44 merkezde semptomların başlangıcından itibaren üç yıl içinde ALS/MND ile yaşayan 373 kişide yüksek dozda metilkobalaminin etkilerini araştıran bir faz 2/3 klinik denemesi başlattı (Clinicaltrials.gov ID: NCT00444613, Kaji ve ark., 2019). Katılımcılar, 182 hafta boyunca haftada iki kez 25 mg metilkobalamin, 50 mg metilkobalamin veya plasebo enjeksiyonu almak üzere rastgele atandılar. Birincil sonuç ölçütleri sağkalım ve ALSFRS idi. Her iki metilkobalamin konsantrasyonunun da güvenli ve iyi tolere edildiği bulundu, ancak birincil sonlanım noktalarına her iki grupta da ulaşılamadı. Post-hoc analiz, semptom başlangıcından itibaren bir yıl içinde (erken evre) çalışmaya katılan katılımcılarda hastalık ilerlemesinde (ALSFRS ile ölçülen) ve olaya kadar geçen sürede bir fark olduğunu ortaya koydu ve bu da hastalığın erken evresinde yüksek konsantrasyonda metilkobalaminin potansiyel bir etkisi olabileceğini düşündürdü (Kaji vd., 2019). Bu sonucu doğrulamak için, ALS için Ultra Yüksek Doz Metilkobalaminin Japonya Erken Evre Denemesi (JETALS) adlı yeni bir çalışma başlatıldı.

JETALS çalışması, Ekim 2017 ile Eylül 2019 arasında Japonya’daki 25 nöroloji merkezinde yürütülen randomize kontrollü, faz 3, çift kör bir çalışmadır. Çalışmaya, semptomların başlangıcından itibaren 1 yıl içinde, tedavi öncesi 12 haftalık gözlem süresi boyunca ALSFRS-R skorlarında 1 ila 2 puanlık bir düşüş olarak tanımlanan orta düzeyde ilerleme gösteren 130 kişi kabul edildi. Katılımcılara 16 haftalık bir süre boyunca haftada iki kez 50 mg metilkobalamin veya plasebo enjeksiyonu yapıldı. Bu 130 katılımcının %90’ı eş zamanlı olarak riluzol alıyordu. Metilkobalamin ile plasebo grubundaki katılımcılar, 16. haftada ALSFRS-R skorunda 1,97 (95% CI, 0,44-3,50; P = .01) fark yaşadı. Çalışmaya grup başına toplam 63 kişi dahil edildi. Ayrıca, metilkobalamin ile tedavi edilen kişilerin plazmasındaki homosistein konsantrasyonunda bir azalma bulundu. Homosistein nörotoksisite ile ilişkilendirilmiş ve PALS kanında yükseldiği bulunmuştur, ekspresyonu B12 vitamini tedavisi ile modüle edilmektedir (Zoccolella vd., 2008; Hemendinger vd., 2011), ancak bu çalışmada homosistein düzeyleri ALSFRSR skorlarıyla ilişkilendirilmemiştir. Ek olarak, kas gücü, zorlu vital kapasite ve Norris ölçeği skorları plasebo grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı bir farklılık göstermemiştir. Bu çalışmanın birkaç sınırlaması vardı. Özellikle çoğu ALS/MND çalışmasından daha kısaydı (16 hafta) ve metilkobalaminin idrar rengi üzerindeki etkisi nedeniyle, katılımcılar ilacı mı yoksa plaseboyu mu aldıklarını ayırt edebilmiş olabilirlerdi (Oki vd., 2022). Bu sınırlamalara rağmen, bu klinik çalışma Japonya’da ALS/MND tedavisi için ultra yüksek dozda metilkobalaminin onaylanmasına yol açtı.

Doz ve Uygulama

Japonya’da ALS/MND’nin yetişkinlerde tedavisi için onaylı metilkobalamin dozu, haftada iki kez, günde 50 mg’dır ve kas içine enjekte edilir.

Bildirilen Yan Etkiler

Ultra yüksek doz metilkobalamin genellikle iyi tolere edilir. JETALS çalışmasında, tedavi grubunda %7,7 oranında yan etki bildirilmiş ve bunlar arasında kabızlık, enjeksiyon bölgesinde ağrı, ateş, düzensiz kalp ritmi ve döküntü yer almıştır. Metilkobalaminin ayrıca idrarda kırmızı renge neden olduğu ve herhangi bir sağlık sorununa yol açmadığı bilinmektedir.

Mevcut Durum

Rozebalamin, klinik öncesi modellerde ve ALS/MND’li belirli bir hasta grubunda cesaret verici sonuçlar göstermiştir. B12 vitamininin oral formülasyonları reçetesiz olarak kolayca bulunabilse de, ALS/MND’deki etkinlikleri henüz kanıtlanmamıştır. Ayrıca, reçetesiz satılan takviyelerin kalitesi tutarsız olabilir ve yüksek dozları sağlığa zararlı olabilir (ALS Untangled Group, 2015). İttifak, yeni bilgiler elde ettikçe bu belgeyi güncellemeye devam edecektir.

Yasal Uyarı: Rozebalamin’in sizin için uygun bir seçenek olup olmadığını belirlemek için doktorunuza danışın. Kullandığınız ilaçlar, doğal takviyeler veya bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere tıbbi geçmişinizi daima açıklayın. Doktorunuz ihtiyaçlarınıza uygun doğru planı belirleyecektir.

Kaynaklar

Kaji, R., Imai, T., Iwasaki, Y., Okamoto, K., Nakagawa, M., Ohashi, Y., Takase, T., Hanada, T., Shimizu, H., Tashiro, K., & Kuzuhara, S. (2019). Ultra-high-dose methylcobalamin in amyotrophic lateral sclerosis: a long-term phase II/III randomised controlled study. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 90(4), 451–457. 

Kaji, R., Kodama, M., Imamura, A., Hashida, T., Kohara, N., Ishizu, M., Inui, K., & Kimura, J. (1998). Effect of ultrahigh-dose methylcobalamin on compound muscle action potentials in amyotrophic lateral sclerosis: a double-blind controlled study. Muscle & nerve, 21(12), 1775–1778. 

Ikeda, K., Iwasaki, Y., & Kaji, R. (2015). Neuroprotective effect of ultra-high dose methylcobalamin in wobbler mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Journal of the neurological sciences, 354(1-2), 70–74. 

Hemendinger, R. A., Armstrong, E. J., 3rd, & Brooks, B. R. (2011). Methyl Vitamin B12 but not methylfolate rescues a motor neuron-like cell line from homocysteine-mediated cell death. Toxicology and applied pharmacology, 251(3), 217–225.  

Ito, S., Izumi, Y., Niidome, T., & Ono, Y. (2017). Methylcobalamin prevents mutant superoxide dismutase-1-induced motor neuron death in vitro. Neuroreport, 28(2), 101–107. 

Izumi, Y., & Kaji, R. (2007). Brain and nerve = Shinkei kenkyu no shinpo, 59(10), 1141–1147. 

Okada, K., Tanaka, H., Temporin, K., Okamoto, M., Kuroda, Y., Moritomo, H., Murase, T., & Yoshikawa, H. (2010). Methylcobalamin increases Erk1/2 and Akt activities through the methylation cycle and promotes nerve regeneration in a rat sciatic nerve injury model. Experimental neurology, 222(2), 191–203. 

Oki, R., Izumi, Y., Fujita, K., Miyamoto, R., Nodera, H., Sato, Y., Sakaguchi, S., Nokihara, H., Kanai, K., Tsunemi, T., Hattori, N., Hatanaka, Y., Sonoo, M., Atsuta, N., Sobue, G., Shimizu, T., Shibuya, K., Ikeda, K., Kano, O., Nishinaka, K., … Japan Early-Stage Trial of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin for ALS (JETALS) Collaborators (2022). Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA neurology, 79(6), 575–583.  

The ALS untangled group 2015 – https://www.tandfonline.com/doi/10.3109/21678421.2015.1070574?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed#d1e63  

Zoccolella, S., Simone, I. L., Lamberti, P., Samarelli, V., Tortelli, R., Serlenga, L., & Logroscino, G. (2008). Elevated plasma homocysteine levels in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Neurology, 70(3), 222–225.  

Edaravone, Radicava veya Radicut isimleri altında satılan bir ilaçtır. Japonya, Güney Kore, Kanada, İsviçre, Çin, Endonezya, Tayland, Malezya, Brezilya ve Amerika Birleşik Devletleri, Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) veya Motor Nöron Hastalığı (MND) hastalarının tedavisinde kullanımını onaylamıştır.

İntravenöz (IV) edaravone (Radicut), 2001 yılından beri Japonya’da iskemik inmeyle ilişkili nörolojik semptomların akut tedavisi için kullanılmaktadır. Önerilen etki mekanizmasına dayanarak, bir Japon klinisyen edaravone’un ALS/MND tedavisinde etkili olabileceğini öne sürmüştür. Bu durum, Radicut’un sahibi Mitsubishi Tanabe Pharma America’yı bu olasılığı klinik deneylerde incelemeye yöneltmiştir.

Ülke:                            Ticari Adı: 

---

Avustralya                       Radicava®

Brezilya                            Radicava®

Kanada                             Radicava® enjeksiyonu 30 mg/100 mL   Radicava Oral Süspansiyon (ORS)

Japonya                            Radicut® poşet 30 mg/100 mL   Radicut® ampul 30 mg/20 mL / RADICUT® Oral Süspansiyon %2,1

Endonezya                       Radicava® IV konsantre infüzyon çözeltisi 30 mg/20 mL

Malezya                           Radicava® IV konsantre infüzyon çözeltisi 30 mg/20 mL

Güney Kore                     Radicut® ampul 30 mg/20 mL

İsviçre                               Radicava® 30 mg/100 mL / Radicava® oral süspansiyon

Tayland                            Radicava®

Amerika                           Radicava® 30 mg/100 mL / Radicava Oral Süspansiyon (ORS)

Önerilen Etki Mekanizması

Çeşitli çalışmalar, edaravone’un serbest radikal temizleyici (veya antioksidan) olarak hareket edebileceğini ve hücreleri oksidatif stresin yol açtığı hasardan koruyabileceğini göstermiştir. Bu hasarın, ALS/MND’de nöronal toksisiteye neden olan mekanizmalardan biri olduğu varsayılmaktadır. Şu anda edaravone’un ALS/MND’de nasıl bir etkiye sahip olabileceği belirsizliğini korumakta olup çalışmalar devam etmektedir. Antioksidan bileşikler kullanan diğer tüm klinik çalışmalar, bugüne kadar ALS/MND tedavisinde etkisiz kalmıştır.

Klinik Çalışmalarda Edaravone

ALS/MND’de edaravone (Radicut) ile ilgili çok sayıda klinik çalışma Japonya’da on yıldan uzun bir süre yürütülmüştür. Başlangıçtaki çift kör, plasebo kontrollü çalışma ( MC-186 ), edaravone ile tedavi edilenlerde faydaya doğru bir eğilim olduğunu göstermiştir, ancak bu istatistiksel olarak anlamlı değildir. Takip (post-hoc) analizi, hastalığın daha erken dönemlerinde olan bir grup katılımcının, daha fazla ilerleme gösterenlere kıyasla fayda sağlıyor gibi göründüğünü ortaya koymuştur. İkinci bir çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışma yürütülmüş, yalnızca önceki çalışmada fayda sağladığı gözlemlenen daha erken hastalık kriterlerine sahip bireyler kaydedilmiş ve 24 hafta boyunca aktif tedavi ve plasebo grupları arasında 2,49 ALSFRS-r puanı farkıyla istatistiksel olarak anlamlı bir fayda gözlenmiştir. Bu sonuçlar edaravone’un birçok ülkede, özellikle de 2017’de Amerika Birleşik Devletleri FDA tarafından Radicava olarak onaylanmasına yol açmıştır.

IV  (Damar yolundan) Radicava’nın onaylanmasından bu yana, MT Pharma, 2022 yılında FDA tarafından Radicava ORS ve Sağlık Kanada tarafından Radicava Oral Süspansiyon olarak onaylanan bir oral süspansiyon formülasyonu geliştirdi. Daha sonraki klinik çalışmalar, oral edaravone’un vücutta eşdeğer şekilde etki ettiğini, güvenli olduğunu ve iyi tolere edildiğini göstermiştir.

Edaravone’un bir diğer oral formülasyonu olan TW001, Hollanda merkezli Treeway şirketi tarafından geliştirilmiştir. FAB122 olarak da bilinen TW001, Avrupa genelinde ADORE çalışması adı verilen çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3 klinik çalışmada test edilmiş ve plaseboya kıyasla bir fayda göstermemiştir. Bu edaravone formunun MT Pharma ilacıyla ne kadar karşılaştırılabilir olduğu bilinmemektedir ve 2024’ün ilerleyen dönemlerinde daha fazla ayrıntı beklenmektedir. Radicava’nın oral formülasyonu hakkında daha fazla bilgiye buradan ulaşabilirsiniz.

Doz ve Uygulama

Edaravone uygulaması 28 günlük bir kür olarak gerçekleşir. Edaravone, 14 gün boyunca günde bir kez 60 dakika boyunca 60 mg IV infüzyon yoluyla uygulanır ve ardından 14 gün tedavi uygulanmaz. Ardından kür, tedavi süresince 14 günden 10’unda sadece edaravone ile değiştirilerek tekrarlanır. RADICAVA ORS, RADICAVA IV ile aynı doz rejimini kullanır ve ağızdan veya 5 mL’lik bir şırınga ile beslenme tüpü yoluyla ağızdan uygulanır.

Bildirilen Yan Etkiler

Edaravone, önerilen dozda genellikle güvenli ve iyi tolere edilir. Edaravone’un IV uygulamasının yaygın olarak bildirilen yan etkileri arasında yürüme güçlüğü, morarma, baş ağrısı, yorgunluk ve kabızlık bulunur. Bu çalışmalarda bildirilen ciddi yan etkiler arasında solunum bozuklukları, disfaji, pnömoni aspirasyonu ve kas-iskelet sistemi bozuklukları bulunur.

Edaravone bir hekim gözetiminde uygulanmalı ve izlenmelidir.

Mevcut Durum

Edaravon’un ALS/MND tedavisine ilişkin anlayışımız sürekli olarak gelişmektedir. Bazı çalışmalar küçük bir fayda olduğunu öne sürerken, bazı çalışmalar hiçbir fayda göstermediği için çelişkili sonuçlar mevcuttur. Daha fazla bilgi edinildikçe, Alliance bu belgeyi güncel bilgilerle güncellemeye çalışacaktır.

Yasal Uyarı: Edaravone/Radicava’nın sizin için uygun bir seçenek olup olmadığını belirlemek için doktorunuza danışın. Kullandığınız ilaçlar, doğal takviyeler veya bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere tıbbi geçmişinizi daima açıklayın. Doktorunuz ihtiyaçlarınıza uygun doğru planı belirleyecektir.

KAYNAKLAR

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Abe+K+et+al.+Amyotroph+Lateral+Scler+Frontotemporal+Degener+2014%3B+15%3A+610-7  
• https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(17)30115-1/abstract  
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32062193/  
• https://www.als.org/navigating-als/living-with-als/fda-approved-drugs/edaravone#researchers  
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36504406/ 
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33955162/ 
•  https://www.radicava.com/patient/understanding-radicava/#an-oral-form 

Uluslararası ALS/MND Dernekleri İttifakı
Eylül 2024

---

İletişimin orijinal dili İngilizce olup, mesajların doğruluğu açısından herhangi bir çevirinin garanti edilmesi mümkün değildir.

Riluzol, Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) veya Motor Nöron Hastalığı (MND) hastalarının tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Riluzol, ALS/MND için bir tedavi değildir, ancak hayatta kalma süresini veya trakeostomiye kadar geçen süreyi uzatabilir. Üç dozaj formu mevcuttur: tablet, oral süspansiyon ve ince film formu.

Tablet formu olan Rilutek, ABD’de 1995 yılında Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Avrupa’da ise 1996 yılında Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından onaylanmıştır.

Tablet yutma güçlüğü çeken ALS/MND hastaları için tasarlanmış oral süspansiyon formu Tiglutik veya Teglutik, şu anda ABD, Kanada, Avrupa, İsrail, Avustralya, Brezilya, Japonya ve Çin dahil olmak üzere birçok ülkede onaylanmıştır.

İnce film formu ABD’de (ticari adı Exservan) ve İngiltere ile AB’de (ticari adı Emylif) mevcuttur.

Önerilen Etki Mekanizması

Nöronlar, kimyasal sinyallerin (nörotransmitterlerin) çok daha hızlı iletilerek nöronlar arasında verimli iletişimi sağlayan elektrik sinyallerine dönüştürülmesini sağlayan hassas bir şekilde düzenlenmiş bir sisteme sahiptir. Bu mekanizma, insan beyninin doğru çalışması için olmazsa olmazdır ve merkezi sinir sistemindeki en büyük nöronlar arasında yer alan motor nöronlar için özellikle önemlidir.

ALS/MND, motor nöronların ilerleyici ve seçici ölümüyle karakterizedir ve nedenleri çoğunlukla bilinmemektedir. Bu süreçte rol oynadığı düşünülen mekanizmalardan biri, nöronların glutamat adı verilen bir nörotransmitterin aşırı seviyelerine maruz kalmasıyla oluşan ve düzensiz nöronal aktivasyona neden olan eksitotoksisitedir (aşırı uyarılma). Bu durum, nöron hasarına ve nihayetinde ölüme yol açabilir.

Riluzol, ALS/MND tedavisi için onaylanan ilk bileşiktir. Riluzol’ün etki mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır; ancak ALS/MND’de eksitotoksisiteye yol açan aşırı glutamat salınımını engellediği düşünülmektedir.

Dikkat çekici bir nokta, ALS/MND’li kişilerde benzer etki mekanizmasına sahip bileşiklerle yapılan diğer klinik deneylerin başarısızlıkla sonuçlanmış olmasıdır. Bu nedenle, riluzolün etkisinin nörotransmisyonun diğer yönlerine veya hatta ALS/MND ile bağlantılı diğer moleküler mekanizmalara da yayılabileceği hipotezi öne sürülmüştür. Bu hipotezler şu anda araştırılmaktadır.

Klinik Araştırmalar

Riluzol, ALS/MND ile yaşayan (PALS) toplam 1.114 kişinin katıldığı iki uluslararası klinik araştırmaya dayanarak onaylandı.

İlk çalışmada, 155 PALS hastası 12 ay boyunca günde 100 mg riluzol veya plasebo ile tedavi edildi. Çalışmanın sonunda, tedavi plaseboya kıyasla sağ kalımı veya trakeostomiye (solunum tüpünün doğrudan boğaza yerleştirildiği yer) kadar geçen süreyi yaklaşık üç ay uzattı.

İkinci çalışmada, 959 PALS hastasına 18 ay boyunca günde üç farklı riluzol konsantrasyonu (50 mg, 100 mg, 200 mg) veya plasebo uygulandı. Hem 100 mg hem de 200 mg tedaviler, plaseboya kıyasla sağkalımı uzattı veya trakeostomi ihtiyacında önemli bir gecikme gösterdi. Ancak 200 mg doz daha fazla yan etkiye neden oldu.

Doz ve Uygulama

Riluzol üç formda bulunur ve çeşitli marka adları vardır:

• Tablet formu: Rilutek, 50 mg aktif bileşen (riluzol) içerir. Önerilen doz, günde iki kez (12 saatte bir) ağızdan alınan 50 mg’dır.
• Oral süspansiyon formu: Yutma güçlüğü çeken veya beslenme tüpüyle beslenen hastalar için Tiglutik veya Teglutik önerilir. Dozaj önerisi Rilutek ile aynıdır. FDA, Tiglutik’i 2018 yılında onaylamışken, Teglutik Birleşik Krallık’ta 2015’ten beri mevcuttur.
• İnce film formu: Exservan/Emylif dil üzerinde çözünür. Yemeklerden bir ila iki saat önce uygulanır.

Riluzol, ALS/MND tanısı almış tüm hastalara önerilmektedir. Ancak, yeterli çalışma bulunmadığından, semptomların başlangıcından beş yıl sonra da aynı derecede etkili olup olmadığı belirsizdir.

Bildirilen Yan Etkiler

Riluzol, günde 100 mg dozunda yedi yıla kadar güvenli ve genellikle iyi tolere edilir. En sık görülen yan etkiler ağız çevresinde uyuşma, mide bulantısı, baş dönmesi, ishal, enerji eksikliği, yüksek tansiyon, akciğer fonksiyonlarında azalma ve karın ağrısıdır. Nadir vakalarda karaciğer hasarı bildirilmiştir.

2020 yılında yapılan bir çalışmada , gerçek dünya koşullarında riluzol ile tedavi edilen PALS’li hastalarda yapılan 15 hakemli çalışmadan sekizinde, riluzol ile plaseboya kıyasla sağ kalımın medyan 6 ila 19 ay daha uzun olduğu bulunmuştur. Riluzolün etkileri ve güvenliği ALS/MND ile yaşayan kişilerde araştırılmaya devam etmektedir.

Riluzol bir hekim gözetiminde uygulanmalı ve izlenmelidir.

Yasal Uyarı: Riluzolün sizin için uygun bir seçenek olup olmadığını belirlemek için doktorunuza danışın. Kullandığınız ilaçlar, doğal takviyeler veya bitkisel ilaçlar da dahil olmak üzere tıbbi geçmişinizi daima açıklayın. Doktorunuz ihtiyaçlarınıza uygun doğru planı belirleyecektir.

Kaynaklar

• https://www.ajmc.com/view/diseasemodifying-treatment-of-amyotrophic-lateral-sclerosis
• https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0028390820300526?via%3Dihub
• https://go.drugbank.com/drugs/DB00740
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16806844/ 
• https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM199403033300901#t=article 
• https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0140673696916803 
• https://alsnewstoday.com/rilutek-riluzole-for-als/#Clinical_trials

---

İletişimin orijinal dili İngilizce olup, mesajların doğruluğu açısından herhangi bir çevirinin garanti edilmesi mümkün değildir.