Derneğimizin gelişmesine, büyümesine ve tanınmasına maddi manevi destek veren kişiler için yönetim kurulumuz tarafından Onursal Üyelik ihdas edilmiştir.
İlk Onursal üyelerimiz Sayın Asaf Güneri, Sayın Nilüfer Şeftalicioğlu ve Sayın Anıl Erk Yılmaz’a onursal üyelik davetimizi kabul ettikleri için çok teşekkür eder, bugüne kadar derneğimiz için yaptıkları maddi ve manevi katkılar için şükranlarımızı sunarız.
ALS/MNH Derneği
Yönetim Kurulu
PHOENIX Çalışması Önceden Belirlenmiş Birincil veya İkincil Sonlanım Noktalarını Karşılamadı
Amylyx Pharmaceuticals, RELYVRIO ® /ALBRIOZA™’yı Piyasadan Kaldırmak İçin Resmi Niyetini Duyurdu; Terapiye Erişim, Ürün Geliştirme, Kurumsal Yeniden Yapılandırma ve Strateji Hakkında Güncellemeler Sağladı
04 Nisan 2024
- ALS’de AMX0035’in 3. Faz PHOENIX denemesinin üst düzey sonuçlarına dayanarak Amylyx, FDA ve Sağlık Kanada ile RELYVRIO/ALBRIOZA için pazarlama yetkilendirmelerini gönüllü olarak durdurma sürecini başlattı
Amylyx Pharmaceuticals, ALS’de AMX0035’in Global Faz 3 PHOENIX Denemesinden Elde Edilen Sonuçları Açıkladı
AMX0035 (sodyum fenilbütirat ve taurursodiol (ursodoksikoltaurin olarak da bilinir) ; ABD’de RELYVRIO®, Kanada’da ALBRIOZA™) PHOENIX çalışması önceden belirlenmiş birincil veya ikincil sonlanım noktalarını karşılamamıştır.
===
* 664 Katılımcılı Çalışmadan Elde Edilen Veriler AMX0035’in Genel Olarak Güvenli ve İyi Tolere Edildiğini Destekliyor
* Önümüzdeki Sekiz Hafta İçinde Amylyx, Düzenleyici Makamlar ve ALS Topluluğu ile Topline Verileri Paylaşmaya Devam Edecek; Amylyx, ALS’de RELYVRIO/ALBRIOZA için RELYVRIO/ALBRIOZA’nın Gönüllü Olarak Piyasadan Çekilmesini de İçerebilecek Planlarını Paylaşacak
* Şu Anda, RELYVRIO/ALBRIOZA ALS ile Yaşayan Kişiler için Kullanılmaya Devam Edilecek; Amylyx Gönüllü Olarak Tanıtımı Durdurmaya Karar Verdi; İlgili Hasta Destek Hizmetleri Yerinde Kalacak
* AMX0035 ile Wolfram Sendromu (WS) ve Progresif Supranükleer Palsi (PSP) Çalışmaları, Bu Hastalıklardaki Potansiyelini Destekleyen Verilere Dayalı Olarak Devam Edecek
===
08 Mart 2024 Doğu Standart Saatiyle 07:00
CAMBRIDGE, Mass.–(BUSINESS WIRE)—Amylyx Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ: AMLX) (“Amylyx” veya “Şirket”) bugün, AMX0035’in (sodyum fenilbütirat ve taurursodiol [ursodoksikoltaurin olarak da bilinir]; ABD’de RELYVRIO®; Kanada’da ALBRIOZA™) amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarında 48 haftalık, randomize, plasebo kontrollü Faz 3 klinik çalışması PHOENIX’in ilk sonuçlarını açıkladı, Kanada’da ALBRIOZA™) amiyotrofik lateral skleroz (ALS) ile yaşayan kişilerde. PHOENIX, 48. Haftada Revize Edilmiş Amyotrofik Lateral Skleroz Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği (ALSFRS-R) toplam skorunda başlangıçtan itibaren değişim ile ölçülen istatistiksel anlamlılığa (p=0,667) ulaşma birincil son noktasını karşılamadı ve ikincil son noktalarda da istatistiksel anlamlılık görülmedi. Amylyx, PHOENIX’ten elde edilen verileri yaklaşan bir tıbbi toplantıda sunmayı ve sonuçları bu yıl içinde bir tıp dergisinde yayınlamayı planlıyor.
Amylyx, önümüzdeki sekiz hafta içinde PHOENIX’ten elde edilen sonuçları tartışmak ve bilinçli kararlar almak için düzenleyici makamlar ve ALS uzmanları ve diğer multidisipliner uzmanlar, ALS ile yaşayan insanlar ve savunucular dahil olmak üzere daha geniş ALS topluluğu ile iletişim kurmaya devam edecektir. Amylyx, RELYVRIO/ALBRIOZA’nın gönüllü olarak piyasadan çekilmesini de içerebilecek ALS’deki RELYVRIO/ALBRIOZA planlarını paylaşmayı amaçlamaktadır. Şu anda, RELYVRIO/ALBRIOZA ve ilgili hasta destek programı ALS ile yaşayan insanlar için mevcut olmaya devam edecektir. Amylyx, bu süre zarfında gönüllü olarak ilacın tanıtımını durdurmaya karar vermiştir.
“CENTAUR çalışmasından elde edilen olumlu verilerin ardından PHOENIX sonuçları bizi şaşırttı ve derin bir hayal kırıklığına uğrattı. Şu anda temel önceliğimiz ALS ile yaşayan insanlar ve onları tedavi eden hekimlerle bu bilgileri paylaşmaktır; bu onlara ve misyonumuza olan bağlılığımızın bir parçasıdır. Önümüzdeki sekiz hafta boyunca ekibimiz PHOENIX’ten elde edilen sonuçları tartışmak üzere düzenleyici makamlar ve ALS topluluğu ile temas kurmaya devam edecektir. Kararlarımızda iki temel ilke bizi yönlendirecektir: ALS ile yaşayan insanlar için doğru olanı yapmak, düzenleyici makamlar ve ALS topluluğu tarafından bilgilendirilmek ve bilimin bize söylediklerine göre hareket etmek. Tüm Amylyx ekibi adına, ALS topluluğuna ve deneme katılımcılarının, araştırmacıların ve çalışma sahası ekiplerinin özverili çalışmaları için minnettarız. PHOENIX’te 664 katılımcıdan toplanan verilerle, gelecekteki ALS araştırmalarını bilgilendirmeye yardımcı olacak önemli öğrenmeler olacağından eminiz. Wolfram sendromu ve progresif supranükleer palsi gibi nörodejeneratif hastalıklarda potansiyel gösterdiği AMX0035 ve ALS’de kalpain-2’yi hedefleyen araştırma antisens oligonükleotidimiz AMX0114 de dahil olmak üzere ALS topluluğuna ve misyonumuza olan bağlılığımızda kararlıyız” dedi
PHOENIX Çalışma Sonuçları:
Faz 3 PHOENIX çalışmasına ALS ile yaşayan 664 yetişkin katılmıştır. Katılımcılar AMX0035 veya plasebo almak üzere üçe iki randomize edilmiş ve her iki tedavi grubu da standart bakım almıştır. Stabil bir riluzol ve/veya edaravone doz rejiminin sürdürülmesine izin verilmiştir.
PHOENIX birincil sonlanım noktasını karşılamamıştır: AMX0035 ve plasebo ile tedavi edilen katılımcılar arasında 48. Haftada ALSFRS-R toplam skorunun başlangıçtan itibaren değişiminde anlamlı bir fark gözlenmemiştir (p=0,667). CENTAUR deneme kriterlerini karşılayan katılımcıların alt kümesinde anlamlı bir fark gözlenmemiştir. İkincil sonlanım noktalarında da anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Tutarlı güvenlik ve tolere edilebilirlik profili: AMX0035 PHOENIX’te iyi tolere edilmiştir. AMX0035 ile bugüne kadar gözlemlenen olumlu ve yönetilebilir güvenlik profilini güçlendiren yeni bir güvenlik sinyali görülmemiştir.
Randomize 48 haftalık aşamayı tamamlayan Avrupalı katılımcılar, halen devam etmekte olan iki yıla kadar süreli açık etiketli bir uzatma çalışmasına kaydolma seçeneğine sahipti.
AMX0035’in Bilimsel Çalışmaları
PB ve TURSO’nun özel olarak formüle edilmiş oral sabit doz kombinasyonu olan AMX0035’in, endoplazmik retikulum stresini ve buna bağlı katlanmamış protein tepkisini ve mitokondriyal disfonksiyonu azaltarak iki farklı yıkıcı nörodejeneratif hastalık yolunu hedeflemede güçlü, sinerjik bir etkiye sahip olduğu ve böylece nöronal hücre ölümünü azalttığı çok sayıda klinik öncesi çalışmada gösterilmiştir. Ayrıca, AMX0035’in klinik çalışmalarda nörodejeneratif hastalıklarla ilişkili belirteçleri de azalttığı gösterilmiştir; bunlar arasında çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda paylaşılan önemli bir protein agregatı olan tau ve nöroinflamasyonun bir belirteci olan YKL-40’ın azaltılması da yer almaktadır.
Devam Eden AMX0035 Çalışmaları Hakkında Güncelleme:
PSP’de AMX0035’in global, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 ORION klinik çalışması devam etmektedir. İlk katılımcı Aralık 2023’te dozlanmıştır ve Şirket bir ara analiz planlamaktadır. Üst düzey sonuçların 2025 veya 2026’da alınması beklenmektedir.
Devam eden 12 katılımcılı, tek sahalı, açık etiketli Faz 2 HELIOS klinik çalışmasından elde edilen veriler, AMX0035’in Wolfram sendromundaki klinik etkinliğinin kanıtlarını ortaya koymaktadır. Bu çalışmaya tamamen katılım sağlanmıştır ve Şirket ön verileri 2024’ün ikinci çeyreğinde sunmayı planlamaktadır.
Yatırımcı Konferans Çağrısı Bilgiler
Amylyx’in yönetim ekibi, PHOENIX denemesinin sonuçlarını tartışmak üzere bugün (8 Mart 2024) saat 8:00’de ET’de canlı bir konferans görüşmesi ve web yayını düzenleyecek. Konferans görüşmesine katılmak için lütfen başlangıç saatinden en az 10 dakika önce +1 (877) 870-4263 (ABD), +1 (855) 669-9657 (Kanada) veya +1 (412) 317-0790 (Uluslararası) numaralı telefonları arayın ve Amylyx Pharmaceuticals görüşmesine katılmak istediğinizi belirtin. Tüm ilgili taraflar, investors.amylyx.com/news-events/events adresindeki Şirket web sitesinin “Yatırımcılar” bölümündeki “Etkinlikler ve Sunumlar” sayfasında yer alacak olan bir web yayını aracılığıyla çağrının canlı yayınına erişmeye davetlidir. Konferans görüşmesinden yaklaşık iki saat sonra Şirketin web sitesinde arşivlenmiş bir web yayını mevcut olacak ve görüşmeyi takip eden 90 gün boyunca tekrar izlenebilecektir
PHOENIX Denemesi Hakkında
PHOENIX, ALS tedavisi için AMX0035’in (sodyum fenilbütirat ve taurursodiol) güvenlik ve etkinliğini daha fazla değerlendiren 48 haftalık, randomize, plasebo kontrollü, global bir Faz 3 klinik çalışmadır. Çalışmanın birincil etkinlik sonucu, 48 haftada ALS Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği-Revize (ALSFRS-R) toplam skorunda başlangıçtan itibaren değişimdir. İkincil sonlanım noktaları arasında yaşam kalitesi hasta tarafından bildirilen sonuç değerlendirmeleri, genel sağkalım ve yavaş vital kapasite (SVC) ile ölçülen solunum fonksiyonu yer almaktadır. Güvenlik ve tolere edilebilirlik de değerlendirilmiştir
Avrupalı katılımcılar 48 haftalık çalışmayı tamamladıktan sonra açık etiketli uzatma (OLE) fazına kaydolma seçeneğine sahip olmuştur. Bu faz sırasında tüm katılımcılar AMX0035 alacak ve devam eden güvenlik ve etkinlik ölçümleri değerlendirilecektir.
CENTAUR Denemesi Hakkında
CENTAUR, ALS’li 137 katılımcıda 6 aylık randomize, plasebo kontrollü bir faz ve açık etiketli uzun süreli takip fazını kapsayan çok merkezli bir Faz 2 klinik çalışmaydı. Çalışma, ALS Fonksiyonel Değerlendirme Ölçeği-Revize (ALSFRS-R) ile ölçülen fonksiyonel gerilemeyi azaltmaya yönelik birincil etkinlik son noktasını karşılamıştır
Genel olarak, bildirilen advers olay ve ilacı bırakma oranları 24 haftalık randomize faz boyunca AMX0035 ve plasebo grupları arasında benzer olmuştur; ancak, AMX0035 grubunda gastrointestinal olaylar daha sık (≥%2) meydana gelmiştir. CENTAUR’dan elde edilen ayrıntılı veriler New England Journal of Medicine (NEJM) ve Muscle & Nerve dergilerinde yayımlanmıştır.
CENTAUR denemesi kısmen ALS ACT hibesi ve ALS Ice Bucket Challenge tarafından finanse edilmiş ve ALS Association, ALS Finding a Cure (Leandro P. Rizzuto Vakfı’nın bir programı), Northeast ALS Consortium ve Sean M. Healey & AMG Center for ALS at Mass General tarafından desteklenmiştir.
AMX0114 hakkında
AMX0114, aksonal (Wallerian) dejenerasyon yolağına önemli bir katkıda bulunan calpain-2’yi kodlayan geni hedeflemek üzere tasarlanmış bir antisens oligonükleotiddir. Aksonal dejenerasyon, ALS ve diğer nörodejeneratif hastalıkların klinik sunumuna ve patogenezine önemli bir erken katkı olarak kabul edilmiştir. Calpain-2, postmortem ALS dokusunda yüksek seviyelerde calpain-2 ve bölünme ürünleri bulgularına, ALS hayvan modellerinde calpain-2 modülasyonunun terapötik faydasına ve ALS’de geniş çapta araştırılan bir biyobelirteç olan nörofilamentin bölünmesinde calpain-2’nin rolüne dayanarak ALS patogenezine dahil edilmiştir. Bugüne kadar tamamlanan klinik öncesi çalışmalar, AMX0114’ün insan motor nöronlarında CAPN2 mRNA ekspresyonunun ve calpain-2 protein seviyelerinin güçlü, doza bağlı ve kalıcı bir şekilde azaltılmasını sağladığını göstermiştir. Ayrıca, klinik öncesi etkinlik çalışmalarında, AMX0114 ile tedavi, iPSC’den türetilmiş insan motor nöronlarında nörotoksik hakareti takiben hücre dışı nörofilament hafif zincir seviyelerini azaltmış ve ALS ile bağlantılı, patojenik TDP-43 mutasyonlarını barındıran iPSC’den türetilmiş insan motor nöronlarının hayatta kalmasını iyileştirmiştir.
ALS Hakkında
Amyotrofik lateral skleroz (ALS, motor nöron hastalığı olarak da bilinir), beyin ve omurilikteki motor nöron ölümünün neden olduğu, durmaksızın ilerleyen ve ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır. ALS’de motor nöron kaybı, kas fonksiyonlarının bozulmasına, hareket edememeye ve konuşamamaya, solunum felcine ve nihayetinde ölüme yol açar. ALS’li kişilerin %90’ından fazlası sporadik hastalığa sahiptir ve net bir aile öyküsü göstermez. ALS, ABD’de yaklaşık 30.000 kişiyi etkilemektedir ve Avrupa’da (Avrupa Birliği ve Birleşik Krallık) 30.000’den fazla kişinin ALS ile yaşadığı tahmin edilmektedir. ALS ile yaşayan kişilerin tanı konulduktan sonra ortalama hayatta kalma süresi yaklaşık iki yıldır
HELIOS Hakkında
HELIOS çalışması(NCT05676034), Wolfram sendromu (WS) ile yaşayan yetişkin katılımcılarda AMX0035’in güvenlik ve tolere edilebilirlik ile çeşitli endokrinolojik, nörolojik ve oftalmolojik fonksiyon ölçümleri üzerindeki etkisini incelemek üzere tasarlanmış 12 katılımcılı, açık etiketli bir biyoloji kanıtı, Faz 2 çalışmasıdır
Wolfram Sendromu Hakkında
Wolfram sendromu (WS), çocukluk çağında başlayan diyabet, optik sinir atrofisi ve nörodejenerasyon ile karakterize otozomal resesif nörodejeneratif bir hastalıktır. WS’nin yaygın belirtileri arasında diabetes mellitus, optik sinir atrofisi, merkezi diabetes insipidus, sensörinöral sağırlık, nörojenik mesane ve ilerleyici nörolojik zorluklar yer alır. Genetik ve deneysel kanıtlar, endoplazmik retikulum (ER) disfonksiyonunun WS’nin kritik bir patojenik bileşeni olduğunu göstermektedir. WS’nin prognozu kötüdür ve hastalığı olan birçok kişi ciddi nörolojik engellerle erken ölmektedir.
ORION Denemesi Hakkında
Faz 3 ORION çalışması(NCT06122662), progresif supranükleer palsi (PSP) ile yaşayan kişilerde plaseboya kıyasla AMX0035’in etkinliğini, güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendirmek için tasarlanmış küresel, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3 klinik çalışmadır. ORION Faz 3 denemesi, önemli küresel akademik liderler, PSP ile yaşayan insanlar ve onların bakıcıları ve endüstri savunuculuğu kuruluşları ile işbirliği içinde tasarlanmış ve planlanmıştır
PSP Hakkında
Progresif supranükleer palsi (PSP), yürüme ve dengeyi, göz hareketlerini, yutkunmayı ve konuşmayı etkileyen sporadik, nadir ve yetişkin başlangıçlı nörodejeneratif bir hastalıktır. PSP ile yaşayan insanlar ilk tanıdan sonra altı ila sekiz yıllık bir yaşam beklentisine sahiptir ve epidemiyolojisi amiyotrofik lateral skleroz (ALS) ile benzerdir. PSP tipik olarak orta yaşın sonlarında başlar ve zaman içinde hızla ilerler. Hastalık dünya çapında 100.000 kişiden yaklaşık yedisini etkilemektedir ve şu anda PSP tedavisi için onaylanmış bir hastalık modifiye edici tedavi bulunmamaktadır.
PSP anormal tau inklüzyonları ile karakterizedir ve sonuç olarak tauopati olarak da bilinir. Diğer nörodejeneratif hastalıklara benzer şekilde, PSP’nin altında yatan patofizyolojik değişiklikler çok faktörlüdür ve muhtemelen tau disfonksiyonu ve agregasyonuna katkıda bulunan çeşitli genetik ve çevresel faktörler vardır.
Genetik mutasyonlar, endoplazmik retikulum (ER) stresi ve katlanmamış protein yanıtının aktivasyonu, mitokondriyal disfonksiyon ve nöroinflamasyon dahil olmak üzere çoklu yolaklar, tau disfonksiyonu ve agregasyonuna katkıda bulunanlar olarak gösterilmiştir
AMX0035 / RELYVRIO® / ALBRIOZA™ Hakkında
AMX0035, sodyum fenilbütirat ve taurursodiolün (ABD dışında ursodoksikoltaurin olarak bilinir) oral, sabit doz kombinasyonudur. ABD’de yetişkinlerde amiyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisi için RELYVRIO® olarak onaylanmıştır ve Kanada’da ALS tedavisi için ALBRIOZA™ olarak koşullu olarak onaylanmıştır. AMX0035 diğer nörodejeneratif hastalıkların potansiyel tedavisi için incelenmektedir ve Amylyx diğer popülasyonlarda ve bölgelerde tedavisini araştırmaktadır. RELYVRIO, ALBRIOZA ve AMX0035’in formülasyonu aynıdır.
RELYVRIO® (sodyum fenilbütirat ve taurursodiol) Amerika Birleşik Devletleri için Güvenlik Bilgileri
UYARILAR VE ÖNLEMLER
Enterohepatik Dolaşım Bozuklukları, Pankreas Bozuklukları veya Bağırsak Bozuklukları Olan Hastalarda Risk
RELYVRIO bir safra asidi olan taurursodiol içerir. Safra asidi dolaşımını engelleyen bozuklukları olan hastalarda diyarenin kötüleşme riski artabilir ve hastalar bu advers reaksiyon için uygun şekilde izlenmelidir. Pankreas yetmezliği, intestinal malabsorpsiyon veya safra asitlerinin konsantrasyonunu değiştirebilen intestinal hastalıklar da RELYVRIO’nun bileşenlerinden herhangi birinin emiliminin azalmasına yol açabilir. Farklı enterohepatik dolaşım, pankreas ve bağırsak bozuklukları farklı ciddiyet derecelerine sahip olduğundan, bir uzmana danışmayı düşünün. Enterohepatik dolaşım bozuklukları (örn. biliyer enfeksiyon, aktif kolesistit), ciddi pankreas bozuklukları (örn. pankreatit) ve safra asitlerinin konsantrasyonlarını değiştirebilecek bağırsak bozuklukları (örn. ileal rezeksiyon, bölgesel ileit) olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır; bu nedenle, bu koşullarda klinik deneyim yoktur.
Yüksek Sodyum Alımına Duyarlı Hastalarda Kullanım
RELYVRIO yüksek tuz içeriğine sahiptir. Günlük 1 paketlik her bir başlangıç dozu 464 mg sodyum içerir; günlük 2 paketlik her bir idame dozu 928 mg sodyum içerir. Tuz alımına duyarlı hastalarda (örn. kalp yetmezliği, hipertansiyon veya böbrek yetmezliği olanlarda), RELYVRIO’nun her dozunda günlük sodyum alım miktarını göz önünde bulundurun ve uygun şekilde izleyin.
YAN ETKILERI
RELYVRIO ile en sık görülen advers reaksiyonlar (plaseboya göre en az %15 ve en az %5 daha fazla) diyare, karın ağrısı, bulantı ve üst solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. Gastrointestinal sistemle ilişkili advers reaksiyonlar çalışma boyunca meydana gelmiştir ancak tedavinin ilk 3 haftasında daha sık görülmüştür
Amylyx Pharmaceuticals Hakkında
Amylyx Pharmaceuticals, Inc. yenilikçi yeni tedavilerin keşfi ve geliştirilmesi yoluyla nörodejeneratif hastalık topluluğu için daha fazla anı desteklemeye ve yaratmaya kendini adamıştır. Amylyx’in merkezi Cambridge, Massachusetts’te olup Kanada, EMEA ve Japonya’da faaliyet göstermektedir. Daha fazla bilgi için amylyx.com adresini ziyaret edin ve bizi LinkedIn ve X(eski adıyla Twitter) üzerinden takip edin. Yatırımcılar için lütfen investors.amylyx.com adresini ziyaret edin.
ALS dünyasında çok konuşulan ve Amerika ve Kanada’da koşullu FDA onayı alan ilaç için derneğimizde Amylyx Pharmaceuticals firmasını ağırladık. Avrupa Eupals üyesi olarak Avrupa ve ülkemizde ilacın EMA onayı için birlikte çalışıyoruz. Hastalarımızın katılımı ile bütün soruların titizlikle yanıtlandığı toplantı hatıra fotoğrafları ile sona erdi. Toplantı sonuçları ve detayları ile önümüzdeki hafta paylaşılacaktır.
23 Şubat 2024
EMA, kasların zayıflamasına neden olan ve felce yol açan nadir ve genellikle ölümcül bir hastalık olan amiyotrofik lateral sklerozlu (ALS) yetişkin hastaların tedavisi için yeni bir tedaviye Avrupa Birliği’nde pazarlama izni verilmesini tavsiye etti. Qalsody (tofersen), süperoksit dismutaz 1 (SOD1) geninde mutasyon olan ALS’li yetişkinlerin tedavisinde endikedir.
Amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalarında, beyinde ve omurilikte istemli hareketleri kontrol eden sinir hücreleri giderek bozulur ve kas fonksiyonlarında giderek artan kayıplara ve solunum kasları da dahil olmak üzere istemli kaslarda felce neden olarak sonuçta solunum yetmezliğine yol açar. ALS yıkıcı bir hastalıktır. ALS’de ortalama hayatta kalma süresi iki ila beş yıldır.
ALS’nin kesin nedenleri bilinmemekle birlikte genetik ve çevresel faktörleri içerdiğine inanılmaktadır. ALS ile yaşayan insanların yaklaşık %2’sinde durum, sinir hücrelerinin ölmesine neden olan kusurlu SOD1 enzimlerinin üretimine yol açan genetik bir mutasyondan (değişiklik) kaynaklanmaktadır.
Şu anda ALS için AB’de ruhsatlı tek bir tedavi (riluzol) bulunmaktadır. Hastalara hastalığın semptomlarını hafifletmek için fiziksel, mesleki veya konuşma terapisi ve solunum desteği gibi destekleyici tedaviler sunulmaktadır. Kas fonksiyonunu koruyan ve ALS hastalarının ömrünü uzatan etkili tedaviler için karşılanmamış büyük bir tıbbi ihtiyaç vardır.
Qalsody, SOD1 proteininin üretimini azaltmak için SOD1 geninin mRNA’sına bağlanan bir antisens oligonükleotiddir. Bu ilacın, kusurlu SOD1 proteini miktarını azaltarak ALS semptomlarını iyileştirmesi beklenmektedir.
EMA’nın beşeri ilaçlar komitesi(CHMP) tarafından verilen görüş, ilacın hedeflenen çalışma şekli, SOD1 hayvan modelinde gözlemlenen etkiler, biyobelirteçler ve klinik veriler dahil olmak üzere kanıtların bütününe dayanmaktadır.
Klinik veriler, ALS’ye atfedilebilen güçsüzlüğü olan ve merkezi bir laboratuvar tarafından onaylanan bir SOD-1 gen mutasyonu olan 23 ila 78 yaş arasındaki 108 hastada 28 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmadan elde edilmiştir. Çalışma, 108 hastayı 24 hafta boyunca Qalsody veya plasebo ile intratekal olarak (spinal enjeksiyon yoluyla) tedavi almak üzere 2:1 oranında rastgele atamıştır. Plazma nörofilament hafif zinciri (NfL) çalışma sırasında aksonların (sinir hücrelerine bağlı olan ve hücreden uzağa sinyal gönderen iplik benzeri yapılar) hasar ve bozulmasının bir belirteci olarak ölçülmüştür. Plasebo grubuna kıyasla Qalsody alan hastalarda plazma NfL konsantrasyonlarında yaklaşık %60 azalma gözlenmiştir, bu da nöronal hasarın azaldığını göstermektedir. Ayrıca, ‘ALS Functional Ratings Scale-Revised’ (ALSFRS-R)1 olarak bilinen standart derecelendirme ölçeği ile ölçüldüğü üzere, Qalsody alan hastaların fiziksel yeteneklerinde plasebo alan çalışma katılımcılarına kıyasla sayısal bir iyileşme kaydedilmiştir.
CHMP, başvuru sahibinden Qalsody’nin uzun vadeli etkinliğini ve güvenliğini daha iyi tanımlamak için açık etiketli uzun vadeli bir uzatma çalışması, iki hastalık kayıt defteri ile işbirliği ve gözlemsel kayıt defteri tabanlı bir çalışma temelinde ruhsatlandırma sonrası veri sunmasını talep etmiştir. Buna ek olarak, tofersen kullanımının presemptomatik SOD1-ALS hastalarında klinik olarak ortaya çıkan ALS’nin ortaya çıkmasını geciktirip geciktiremeyeceği veya hatta önleyip önleyemeyeceği araştırılacaktır.
En sık bildirilen yan etkiler ağrı, yorgunluk, pireksi (ateş), artralji (eklem ağrısı), miyalji (kas ağrısı) ve serebrospinal (beyin ve omurilik) sıvısında beyaz kan hücreleri ve protein seviyelerinde artış olmuştur.
CHMP, hastaların ihtiyaçlarının ve bakış açılarının düzenleyici karar verme sürecinde dikkate alınmasını sağlamak için Qalsody’nin fayda ve risklerinin değerlendirilmesi sırasında hasta temsilcilerine danışmıştır.
CHMP tarafından yapılan tavsiye, istisnai koşullar altında bir pazarlama izni içindir. Bu ruhsatlandırma yolu, hastaların normal kullanım koşulları altında kapsamlı verilerin elde edilemediği ilaçlara erişimine izin verir, çünkü ya hastalığa sahip çok az sayıda hasta vardır, ilacın etkililiği ve güvenliliği hakkında tam bilgi toplamak etik olmayacaktır ya da bilimsel bilgide boşluklar vardır. Bu ilaçlar özel ruhsatlandırma sonrası yükümlülüklere ve izlemeye tabidir.
CHMP tarafından kabul edilen görüş, Qalsody’nin hasta erişimine giden yolda bir ara adımdır. CHMP görüşü şimdi AB çapında ruhsatlandırma kararının alınması için Avrupa Komisyonu’na gönderilecektir. Ruhsat verildikten sonra, fiyat ve geri ödeme ile ilgili kararlar, bu ilacın o ülkenin ulusal sağlık sistemi bağlamındaki potansiyel rolü veya kullanımı dikkate alınarak her Üye Devlet düzeyinde alınacaktır.
Notlar:
https://www.ema.europa.eu/en/news/new-treatment-rare-motor-neurone-disease-recommended-approval
DEĞERLİ ÜYELERİMİZ;
08 Ocak 2024 tarih 292 numaralı Yönetim Kurulu Kararımıza istinaden derneğimiz yıllık aidat ücreti 240 ₺ olarak belirlenmiştir. Kredi kartınızla 12 ay boyunca 20 ₺ olarak ya da peşin 240 ₺ olarak ödeme yapabilirsiniz.
EFT/Havale yoluyla ödemelerinizde açıklama kısmına 2024 yılı aidat yazmayı unutmayınız.
Not:
1- EFT/Havale yoluyla sadece 240 ₺ peşin ödeme kabul edilmektedir. Taksit seçeneği yalnızca kredi kartı ödemelerinizde mevcuttur.
2- 08 Ocak 2024 tarihinden önceki yıllara ait aidat borçları 60 ₺’dir.
Güncellenme Tarihi 08 Ocak 2024
31 Mart 2024 tarihinde yapılacak Mahalli İdareler Genel Seçimlerinde yatağa bağımlı olup seçmen sandığına gidemeyecek durumda olan vatandaşlar için düzenlenecek durum bildirir tek hekim raporuna dair usul ve esasları açıklayan 2023/10 sayılı Genelge ve eki Yatağa Bağımlı Kişiler İçin Durum Bildirir Tek Hekim Raporu formatı yazımız ekinde yer almakta olup, iş ve işlemlerin mezkur Genelge hükümlerine göre yürütülmesi gerekmektedir.
Sağlık Raporu e-Rapor Sistemi üzerinden düzenlenecektir. Manuel düzenlenen raporlar geçerli kabul edilmeyecektir.
Değerli Destekçilerimiz
Bildiğiniz gibi derneğimiz nakdi bağışın yanında ayni (cihaz) bağış da almaktadır. İkinci el cihazları derneğimize bağışlamadan önce cihazın SGK tarafından size verilip verilmediğini kontrollerinizi önemle rica ederiz. Çünkü SGK tarafından mutlaka cihaz sizden geri istenecek, iade etmediğiniz durumlarda da hukuki işlem başlatılacaktır. Bize bir cihaz bağışladığınızda ivedilikle bekleyen hastalarımıza iletiyoruz. Bağışladığınız cihazı bizden geri talep ettiğinizde hastamız kullanırken cihazı iade istemek takdir edersiniz ki birçok problemi doğurmaktadır. Yalnızca satın aldığınız ya da SGK’ya ait olmadığından emin olduğunuz cihazları bağışlamanızı rica ederiz. Bu konuda göstereceğiniz hassasiyet için şimdiden teşekkür ederiz.
Değerli Üyelerimiz
Hastalarımızın kullanımı sona erdikten sonra derneğin size ilettiği cihazları kurallarımız gereği derneğe iade ederken, elinizde bulunan ve derneğe ait olmayan ikinci el cihazları da bağış olarak derneğimize iletiyorsunuz ki çok teşekkür ederiz. Sizlere de ricamız ikinci el cihazları iletmeden önce cihazın SGK’ya ait olmadığından emin olunuz. Bu konuda göstereceğiniz hassasiyet için şimdiden teşekkür ederiz.
ALS-MNH Derneğinden temin edilen aşağıdaki cihazların iadesi mecburidir.
ALS-MNH Derneğimizden temin edilen cihazlar;
- Başkasına devredilemez.
- Satılamaz.
- Hastaya zimmetlidir.
- Cihaza ihtiyaç kalmadığında veya etkin olarak kullanılmadığında derneğe iade edilir.
Böylece ihtiyacı olan başka hasta yararlanır.
- Akülü sandalye
- Aspiratör
- Boru tipi havalı yatak
- Geçici yedek ventilatör
- Göz bilgisayarı, iletişim cihazı
- Hasta karyolası
- Hasta taşıma lifti
- Hasta yıkama yatağı
- Jeneratör
- Koltuk değneği
- Mama makinesi
- Manuel sandalye
- Minderler
- Nebülizatör
- Oksijen konsantratörü
- Oksijen tüpü (ancak elden teslim)
- Öksürük cihazı (cough assist)
- Pozisyon veren havalı yatak
- Pulse oksimetre
- Sedye
- Standart havalı yatak
- Walker
- Wc banyo sandalyesi
SGK kurumuna iade edilmesi gereken cihazlar hakkında
İade alınmak kaydıyla taahhütname karşılığı SGK tarafından temin edilen iadeli tıbbi cihazlar şunlardır:
- Ev tipi mekanik ventilatörler
- Ev tipi ventilatör için kesintisiz güç kaynakları
- Non-invaziv mekanik ventilatörler (CPAP, OTOCPAP, BPAP S, BPAP S/T, BPAP S/T AVAPS, ASV)
- Evde uzun süreli kullanılabilen veya taşınabilir oksijen tedavisi cihazları (ev tipi oksijen konsantratörü, taşınabilir oksijen konsantratörü, oksijen tüpü)
- Akülü tekerlekli sandalyeler
İadeli Olmayan Tıbbi Cihazlar Nelerdir?
Tıbbi cihaz olup kuruma iade edilmesi gerekmeyen ürünler de vardır. Bunlara iadeli olmayan tıbbi cihazlar adı verilir. Bu cihazlar SGK’nın MEDULA sistemi üzerinden karşılanır ve bazı durumlarda vatandaşların ekstra olarak ödemesi gereken katılım payı söz konusu olabilir.
İadeli olmayan ve karşılığı SGK tarafından temin edilen tıbbi cihazlar şunlardır:
- Aspiratörler
- Nebülizatörler
- Havalı yataklar
- Pulse oksimetreler
- Manuel tekerlekli sandalyeler
İLKÖĞRETİM / ORTAÖĞRETİM 1 ADA TOYLULAR 2 DURU MANTI 3 ECRİN CEREN AKURAL 4 YUSUF MİRHAT BATUR 5 ZEYNEP NAZLI ÇETİNKAYA LİSE 1 ELİFNAZ NEHİR BAHŞİŞ 2 ECRİN NEVA KÖSE 3 ELİF TEMEŞ 4 FERHAN FERİDE AKGÜN 5 İPEK ATICI 6 MUSTAFA DURAK 7 MAHMUT EROL 8 SEFA AKYEL 9 SUDENAZ ÇARÇUR 10 ZEYNEP YILDIZ ÜNİVERSİTE 1 ALEYNA DUMANOĞLU 2 AYTUĞÇE NİL İNCEHASAN 3 ANIL ARSLAN 4 BEYZA AY 5 BETÜL KESKİN 6 BETÜL YAVUZ 7 DİLEK DEMİR 8 EBRU SEMİZOĞLU 9 ESRA SAATÇİ 10 ESRA YILDIZ 11 ERAY SEVER 12 EREN UÇAR 13 FADİME NAZLI 14 İLAYDA NUR CENGİZ 15 LÜTFİ ATALAY 16 MEHMET DEĞER 17 MİNA BEYZA TOPALOĞLU 18 MEHMET ERDOĞAN 19 MERYEM ULUDÜZ 20 MELEK YILMAZ 21 RABİA ÇAN 22 SÜMEYYE ÇELİK 23 SAİT ŞAKİR İPEK 24 SEFER CAN SAVAŞÇI 25 SERHAT AKSOY
Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, astım, akciğer enfeksiyonları (zatürre, verem ve bronşit gibi), solunum yetmezliği, akciğer kanseri ve sertleşmesi gibi pek çok hastalığı içeren solunum sistemi hastalıkları; Türkiye’de tüm ölümlerin arasında üçüncü sırada gelmektedir1. Solunum sistemi hastalıkları nedeniyle 2022 yılında Türkiye’de 70 bine yakın kişi yaşamını kaybetmiştir. Kanser nedeniyle gerçekleşen ölümlerin ise, yaklaşık üçte birini solunum sistemi ilişkili kanserler oluşturmaktadır1. Tüm dünyada yaklaşık 700 milyon kişi solunumsal hastalıklardan etkilenmiştir2. Bu rakam Türkiye’de 10 milyona yakındır. Bu hastalıklar, hastaların ve ailelerinin yaşamlarını ileri derecede olumsuz yönde etkilerken, sağlık hizmetlerine ve maliyetlerine büyük yük de oluşturmaktadır. Oysa solunum sistemi hastalıkları ve bu hastalıklara bağlı toplumsal ve ekonomik yük büyük oranda önlenebilir.
‘Türkiye Solunum Koalisyonu’; ulusal akciğer sağlığını iyileştirmek ve dolayısıyla bu yükü azaltmak amacıyla, Türk Toraks Derneği ve Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği önderliğinde bir araya gelen 17 uzmanlık derneği ve 6 hasta derneğinden oluşmaktadır3. Türkiye Solunum Koalisyonu’nun amaçları; ulusal solunum stratejilerini oluşturmak; oluşturulan ulusal solunum stratejilerinin uygulanmasını teşvik etmek ve izlemek yoluyla ulusal akciğer sağlığını korumak ve iyileştirmek ve Birleşmiş Milletlerin sürdürülebilir kalkınma hedefleri doğrultusunda, 2030 yılı sonu itibariyle akciğer hastalıklarından ölümleri üçte bir oranında azaltmaktır.
Uluslararası Solunum Dernekleri Forumu’nun (FIRS) girişimiyle Dünya Akciğer Günü olarak kabul edilen 25 Eylül’de; sık karşılaşılan solunum hastalıklarına ve sebeplerine farkındalık yaratmak ve çevresel etmenlere bağlı olması nedeniyle pek çoğunun ortaya çıkmadan önlenebileceğine dikkat çekmek istiyoruz. Ayrıca bu senenin teması olarak belirlenen: ‘Önlemlere ve tedaviye herkes erişsin. Fırsat eşitliği sağlansın!’ konusu üzerinde durmak istiyoruz
1- Solunum sistemi hastalıkları için risk faktörleri nelerdir? Nasıl önlem alabiliriz?
Solunum sistemi hastalıklarının temelinde yatan temel risk faktörleri; yoksulluk, erken çocukluk dönemi enfeksiyonları, yetersiz akciğer gelişimi, tütün dumanına maruziyet (aktif ve pasif sigara içimi) , hava kirliliği, mesleki maruziyet, sağlık hizmetlerine erişimdeki yetersizlik, genetik ve obezitedir. Fakat ülkemizde bu risk faktörlerine karşı etkili bir kontrol programı uygulanamamaktadır.
Solunum sistemi hastalıkları; toplumun en yoksul kesiminde, en zengin kesimine göre yaklaşık 5 kat fazla görülmektedir ve buna paralel, iki sosyoekonomik kesim arasındaki ‘doğumda beklenen yaşam süresi’nde gözlenen fark da artmıştır. Avrupa’da 2010-2020 yılları arasında sigara kullanım oranı artan tek ülke Türkiye’dir4. 2009-2019 yılları arasında 27 Avrupa ülkesinde hava kirliliğine bağlı erken ölüm oranlarında %23 azalma gerçekleşmişken; Türkiye’de bu konuda bir azalma sağlanmamıştır4. Hava kirliliğine bağlı erken ölümleri önleme açısından Türkiye, Avrupa’nın en başarısız üçüncü ülkesidir4. Hava kirliliği, insan sağlığını olumsuz yönde etkilerken, bir yandan da iklim krizine sebep olabilmektedir. Türkiye’de sigara içme salgınının 2012’den beri tekrar artmaya başlaması, Türkiye’nin tüm illerinde hava kirliliği düzeyinin Dünya Sağlık Örgütü eşik düzeyinin üstünde olması, yoksulluk artışı ve sağlığın sosyal belirleyicilerinin giderek bozulması, Türkiye’de önümüzdeki yıllarda hastalık yükünün daha da artacağını düşündürmektedir.
Boy ve kilo değerleri kullanılarak hesaplanan vücut kitle indeksi incelendiğinde; 15 yaş ve üstü obez bireylerin oranı 2019 yılında %21,1 iken, 2022 yılında %20,2 olmuştur1, ancak ülkemiz halen Avrupa’nın önde gelen ülkelerinden birisidir4. Türkiye, Avrupa ülkeleri arasında en az fiziksel aktivite – spor yapan ülkedir4. Avrupa ülkeleri arasında 65 yaş ve üzerinde grip aşısı yapılma oranının, Sağlık Bakanlığı’nca reçete karşılığı ücretsiz temin edilmesine rağmen, en düşük olduğu iki ülkeden biri Türkiye’dir4.
Öneri: Türkiye’de solunum sistemi hastalıklarının nedenlerine yönelik koruyucu kontrol politikaları geliştirilmeli göğüs hastalıkları uzmanlık alanı bu kontrol politikalarında aktif olarak yer almalıdır.
Koruyucu kontrol politikalarının temelini, solunum sistemi hastalıklarının gelişim riskinin artmasına katkıda bulunduğu bilinen sosyal, politik, ekonomik ve kültürel kalıplardan kaçınma ve iyileştirme oluşturmalıdır. Bunun için sağlığın sosyal belirleyicilerinin iyileştirilmesi zorunludur. İnsanların doğdukları, büyüdükleri, yaşadıkları ve yaşlandıkları yaşam koşullarını iyileştirmek (erken çocukluk gelişimi, eğitim düzeyi, iş ve çalışma koşulları, gelir ve sosyal statü, barınma koşulları, sosyal çevre, toplumsal cinsiyet, nitelikli sağlık hizmetlerine ulaşım) ile güç para ve kaynakların eşitsiz dağılımı ile mücadele etmek gerekmektedir. Bunu risk faktörlerinin azaltılması, uygun beslenme, düzenli fiziksel aktivite ve aşılama ile erken tanı, etkin tedavi ve hastalığın ilerlemesini durdurma çalışmaları eklenmelidir.
Bu çerçevede, Türkiye’de tütün kontrol çalışmalarının güçlendirilmesine, termik santrallerin kapatılmasına, Türkiye’nin fosil yakıtlardan çıkış takvimini bir an önce ilan etmesine, kömür ve madencilik gibi nedenlerle ormanların ve doğanın tahrip edilmesine son verilmesine acil gereksinim bulunmaktadır. Buna ek olarak, Türkiye’nin 2053’de net sıfır hedefine ulaşması için, CO2 emisyonlarını süratle azaltması ve iklim eylem planı ve yasasının çıkartılması gerekmektedir.
2- Solunum sistemi hastalıklarının erken tanısı nasıl olabilir? Etkin tedavi için ne yapılmalıdır?
Son üç yıldır yaşadığımız COVID-19 pandemisi ve ülkemizde 11 ilde yaşanan deprem felaketi, tüm dünyaya ve bizlere sosyal devlet, kamucu sağlık politikaları ve güçlü birinci basamak hizmetlerinin ne denli önemli olduğunu gösterdi. Türkiye’de 2003 yılında hayata geçirilen sağlıkta dönüşüm programı ile sağlığın piyasalaştırılması ve meta haline getirilmesi ülkenin her tarafında herkesin nitelikli koruyucu sağlık hizmetlerine ulaşımında büyük engel oluştururken, tanı ve tedavi hizmetlerinin kışkırtıldığına şahit olduk. Bu durum solunum hastalıklarının önlenmesi, erken tanısı ve etkin tedavisinde olumsuz sonuçlara yol açmaktadır.
Solunum fonksiyon testleri, akciğer fonksiyonlarını değerlendirmekte kullanılan temel bir tetkiktir. Solunumsal hastalıklar için risk faktörleri ve ilişkili şikâyetleri olan hastalarda uygulanmalıdır. Türkiye’de bu testlere ulaşım konusunda ve uygun, nitelikli, standardize testlerin yapılması konusunda yukarıda belirtilen nedenlerle çok ciddi sorunlar mevcuttur5. Bu uygulamanın sağlıklı yapılamaması, KOAH ve astım gibi hastalıkların tanısının konmasında ve takibinde ciddi sorunlara sebep olmaktadır. Nitekim Sağlık Bakanlığı’nca 2011 yılında yapılan Türkiye Kronik Hastalıklar ve Risk Faktörleri Çalışması’nda, ikinci basamak sağlık kuruluşlarında yapılan spirometrilerin ancak %22,6’sının uygun olduğu görülmüştür5. 2004 yılında Adana’da yapılan BOLD çalışmasında KOAH’lı hastaların sadece % 8,4 ünün bir doktor tanısı aldığı saptanmıştır. Günümüzde bu rakamın % 30’ları aştığı tahmin edilmektedir. Buna karşılık, tanı konulan hastaların bir kısmı etkin tedavi edilmemekte, bir kısmı da gerektiğinden fazla tedavi almaktadır. Yapılan iki çalışmada GOLD rehberine uygun tedavi alanların oranı % 28-60 arasında olduğu bildirilmiştir.
Solunum sistemi hastalıklarında enfeksiyöz kökenli sorunlara bağlı mortalite ve morbiditede azalma gözlenmektedir. Ancak tüberküloz, hem ülkemiz hem de dünya için halen küresel bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir; ülkemizin artan göçmen yükünün buna katkısı olmuştur.
Öneri: Tüm topluma eşit, ücretsiz ve nitelikli sağlık hizmeti sağlayan, hastalık gelişimini önlemeyi önceleyen ve birinci basamak sağlık hizmetini güçlendiren bir sağlık sistemi temel önceliğimizdir. Solunum sistemi hastalıkları açısından, nitelikli solunum fonksiyon testine erişim artırılmalı ve bu uygulamanın standardizasyonuna yönelik eğitim programları düzenlenmelidir. Basamaklandırılmış sağlık hizmet sunumuna geçilmelidir, basamaklar arasındaki bağlantılar güçlendirilmelidir. Solunum sistemi hastalıkları için gerekli muayene süresi her hasta için en az 20 dakika olacak biçimde düzenlenmelidir. Kronik havayolu hastalıklarına yönelik özel bir kontrol programı hazırlanmalıdır.
3- Solunum sağlığı konusunda Türkiye verileri yeterli midir?
Türkiye’de, solunum sistemi hastalıklarının sıklığı, risk faktörleri ile tanı ve tedavi pratiği konusunda yeterli güncel veriler bulunmamaktadır Bu nedenle acilen bu hastalıkların epidemiyolojik özelliklerini araştırmak amacıyla tüm ülkeyi temsil eden bir örneklem grubunda saha çalışmasına gereksinim bulunmaktadır. Buna ek olarak, Sağlık Bakanlığı ve SGK kurumunda bulunan veriler araştırmacılara açık hale getirilmelidir.
Ancak bu veriler sağlandıktan sonra; en çok ihtiyaç olan alanlara odaklanmak, etkili ve kapsamlı bir ulusal solunum sağlığı stratejileri geliştirmek olası hale gelecektir. Sağlık Bakanlığınca yürütülen Kronik Hava yolu Hastalıkları Kontrol Programının son bilimsel gelişmeler ve Türkiye verileri çerçevesinde yeniden biçimlendirilmesine ivedilikle gereksinim bulunmaktadır.
Kaynakça:
1- Türkiye Sağlık Araştırması 2022.
https://data.tuik.gov.tr/Bulten/Index?p=Turkiye-Saglik-Arastirmasi-2022-49747 Erişim 17 Eylül 2023.
2- Global Burden of Disease, “Global Burden of Disease”, 2019,
https://vizhub.healthdata.org/gbd-results/
3- www.turkiyesolunumkoalisyonu.com
4- OECD/European Union (2022), Health at a Glance: Europe 2022: State of Health in the EU Cycle,
OECD Publishing, Paris, https://doi.org/10.1787/507433b0-en
5- T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Halk Sağlığı Kurumu, Türkiye Kronik Hastalıklar ve Risk Faktörleri
Sıklığı Çalışması, Ankara 2013. https://ekutuphane.saglik.gov.tr/Ekutuphane/kitaplar/khrfat.pdf
