Daha önce IONIS-SOD1Rx olarak adlandırılan Tofersen (BIIB067), ailesel amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) ilerlemesini yavaşlatmaya yönelik bir araştırma tedavisidir. Terapi, Ionis Pharmaceuticals ve Biogen arasındaki iş birliğiyle geliştirildi, ancak şu anda yalnızca Biogen tarafından geliştiriliyor.
Tofersen nasıl çalışır?
ALS, motor nöronların (kasların hareketini kontrol eden sinir hücreleri) hasar görmesi ve ölümünün sonucunda kas kontrolünün kaybına ve ölüme yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalığın kesin nedeni bilinmemektedir, ancak bazı kalıtsal ALS biçimlerine süperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki bir mutasyon neden olur. SOD1, zararlı radikal oksijen moleküllerini nötralize eden bir proteini kodlar. Mutasyonlar SOD1 enziminin yanlış katlanmış proteinin toksik birikmesine yol açabilir.
Tofersen, bir tür antisens oligonukleotid tedavisidir. SOD1 mRNA’ya özel olarak bağlanmak üzere tasarlanmış yapay olarak oluşturulmuş bir DNA parçasıdır (mRNA, hücrenin mekanizması tarafından protein yapmak için kullanılan bir genin geçici bir kopyasıdır). Tofersen, SOD1 mRNA’ya bağlanarak bozunmayı hedefler ve mesajın okunmasını engeller, böylece tofersen SOD1 protein üretimini durdurur. SOD1 protein seviyelerini azaltarak, bu ALS formunun ilerlemesini yavaşlatabilir.
Klinik deneylerde Tofersen
SOD1 ile ilişkili ailesel ALS hastalarında Tofersen’in güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve aktivitesini değerlendiren bir Faz 1 klinik deneyi (NCT01041222) tamamlanmıştır. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü deneme, 33 hastada dört farklı tofersen dozunu test etti. Katılımcılar 12 saatlik bir süre boyunca 0,15 mg, 0,5 mg, 1,5 mg veya 3 mg tedavi aldı. Daha sonra tedaviyi takiben 28 gün boyunca değerlendirildiler. Tofersen tedavisine yanıt olarak ciddi bir yan etki gözlenmedi ve en yaygın yan etkiler, spinal baş ağrısı olarak da bilinen lomber ponksiyon sonrası sendromu, enjeksiyondan kaynaklanan sırt ağrısı ve mide bulantısıydı. Sonuçlar tıp dergisinde yayınlanmaktadır (Lancet Nöroloji)
Ardından, ikinci ve daha büyük bir Faz 3 denemesi (NCT02623699) başlatıldı (*) . Deneme 72 hastayı çalışmaya aldı. ABD Kanada, Avrupa ve Birleşik Krallık’tan 40 merkezde yapılan randomize, plasebo kontrollü çalışmanın amacı, Tofersen’in güvenliğini ve tolere edilebilirliğini doğrulamak ve Tofersen’in hastaların omurilik sıvısındaki SOD1 protein seviyeleri üzerindeki etkilerini de değerlendirmekti.
17 EKİM 2021 tarihinde Biogen, Tofersen Faz 3 Çalışmasından Ve SOD1-ALS’deki Açık Etiket Uzantısından Topline Sonuçlarını Açıkladı. VALOR’da, birincil analiz (daha hızlı ilerleyen) popülasyondaki revize edilmiş Amyotrofik Lateral Skleroz Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği (ALSFRS-R) toplam puanında temelden 28. haftaya değişimin birincil etkinlik uç noktası, eklem-derece analizi ile ölçüldüğünde istatistiksel öneme ulaşmamıştır (fark 1.2; p=0.97)
Bu denemeyi tamamlayan hastalar, Tofersen’in uzun vadeli güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendiren başka bir çalışmaya (NCT03070119) katılmaya davet edilecektir. (**)
(*) An Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Study of BIIB067 in Adults With Inherited Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) (VALOR (Part C))
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02623699
(**) Long-Term Evaluation of BIIB067
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03070119
Temel Dahil Etme Kriterleri:
Süperoksit dismutaz 1-amyotrofik lateral skleroz (SOD1-ALS) tanısı almış olmalı ve Çalışma 233AS101’in (NCT02623699) A, B veya C Bölümlerinden biri için Çalışma Sonu Ziyaretini tamamlamış olmalıdır (yani geri çekilmemiş).
Çalışma merkezleri: Amerika, İngiltere, Kanada, Japonya, Belçika, Fransa, Almanya, İtalya, Yeni Zelanda
Biogen ve EAP
Klinik çalışmalar, hastaların araştırma tedavilerine erişmesinin ana yoludur.
Biogen’in klinik çalışmaları, araştırma tedavilerinin güvenliğini ve etkinliğini test etmek için yapılır, böylece düzenleyici otoriteler – ABD’deki FDA ve Avrupa’daki EMA gibi – bu tedavilerin bir hastalık tedavisi olarak onaylanıp onaylanamayacağına karar verebilir. Biogen, bu düzenleyici kurumlara bir araştırma tedavisinin insanlara faydalı olup olmadığını belirlemek için ihtiyaç duydukları verileri sağlayacak klinik çalışmalar tasarlamaya ve çalıştırmaya çalışır.
Bir klinik deneye katılmak için hastanın dahil etme/dışlama (uygunluk) kriterlerini karşılaması gerekir. Bu kriterler önemlidir, çünkü araştırmacıların katılabilecek kişileri belirlemelerine yardımcı olmaktır. Kriterler ayrıca araştırmacıların bir hastalığın benzer özelliklerine sahip bir grup insanı tanımlamasına yardımcı olur ve araştırmacıların araştırma tedavisini değerlendirmelerini daha kolay ve hızlı hale getirir.
Buna ek olarak, karşılanmayan kritik ihtiyaç durumunda Biogen, yerel yönetmeliklerle bu tür programlara izin verilen ve gelecekteki erişimin sağlanabileceği ülkelerde, devam eden erken erişim programına (EAP) uygunluğu SOD1-ALS’li tüm kişilere ulaşacak şekilde genişletmiştir. EAP programları, tedavi ticari olarak lisans alınmadan önce hastaların bir ilaca ücretsiz olarak erişmelerini sağlar.
Sağlık Profesyonelleri, MedicineAccess@clinigengroup.com adresine e-posta göndererek dahil etme/hariç tutma kriterlerini karşılayan hastalar adına talepte bulunabilir.
https://www.biogen.com/en_us/access-programs.html
Türk Nöroloji Derneği Tofersen konusunda açıklaması:
