Karar, ABD’de ALS hastalığının tedavisi için ilk koşullu onaydır
ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), SOD1 genindeki mutasyonlarla ilişkili amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) tedavisi için Biogen’in Qalsody olarak adlandırılan ilacına koşullu onay verdi. İlaç daha önce Tofersen (BIIB067) olarak biliniyordu.
Ülkede ALS için ilk koşullu onayı gösteren karar, düzenleyici kurumun hızlandırılmış onay yolu kapsamında inceleme başvurusunu kabul etmesinden yaklaşık sekiz ay sonra geldi. Bu yol, FDA’nın, olası bir faydayı düşündüren erken klinik araştırma verilerine dayalı olarak ilaçlara koşullu pazarlama yetkisi vermesine olanak tanıyor.
Qalsody’nin raporu Faz 1/2/3 VALOR klinik çalışmasından (NCT02623699) ve onun açık etiketli uzatma çalışmasından (NCT03070119) alınan biyobelirteç verilerine dayanıyordu. Bu veriler, tedavinin, sinir hücresi hasarının bir belirteci olan nörofilament hafif zincirin (NfL) kan seviyelerinde belirgin düşüşlere yol açtığını gösterdi.
Avrupa’daki düzenleyiciler şimdi AB ülkeleri için Qalsody başvurusunu değerlendiriyor
Geçen ay FDA’nın Periferik ve Merkezi Sinir Sistemi İlaçları Danışma Komitesi üyeleri, mevcut verilerin Qalsody’nin SOD1-ALS’li kişilerde etkili olduğuna dair önemli kanıtlar sağlayıp sağlamadığı konusunda karışık görüşlere sahipti.
Bununla birlikte, uzmanlar oybirliğiyle NfL(nörofilament) seviyelerinde azalma görülmesini, ilacın etkinliğinin iyi bir belirteci olarak kabul ettiler. Bu kanıt, muhtemelen erken onayı destekledi.
FDA duyurusuna göre tedavi, önerilen 100 mg dozda onaylanmıştır. 15 mL çözelti içeren ilaç, intratekal enjeksiyon adı verilen spinal kanala (beyin omurilik sıvısına) bir enjeksiyon yoluyla verilir. İlk üç doz iki hafta arayla verilir ve ardından idame dozları aylık olarak uygulanır.
Qalsody’nin liste fiyatı ve ne kadar zamanda satışa sunulacağı hakkında henüz bir bilgi yok.
İlaç onayı için benzer bir başvuru Avrupa İlaç Ajansı tarafından incelenmektedir.
Biogen, bu arada tedavinin 34 ülkede erken erişim programları (EAP) aracılığıyla sunulduğunu söyledi.
SOD1 genindeki mutasyonlar, ailesel ALS’li kişilerin %20’sinde ve sporadik ALS vakalarının %2 kadarında bulunur. Bu tür mutasyonlar, SOD1 proteininin sinir hücrelerine zarar veren hücre içi kümelenmeleri oluşturan toksik bir formuyla sonuçlanır.
Tofersen (Qalsody) nedir?
Tofersen, ALS’ye neden olduğu bilinen SOD1 olarak bilinen spesifik bir genetik mutasyonu hedefleyen bir antisens oligonükleotittir (ASO).
İntratekal enjeksiyon yoluyla uygulanan Qalsody, SOD1 düzeylerini düşürmek ve sinir hücresi işlevini korumak için tasarlanmıştır. Bunu, protein üretimini yönlendiren DNA’dan türetilen bir ara molekül olan SOD1’in haberci RNA’sının (mRNA) bozulmasını hedefleyerek yapar.
Tedavi, hücrelerde üretilen SOD1 protein miktarını azaltarak hastalığın ilerlemesini yavaşlatma ve hayatta kalma süresini uzatma potansiyeline sahiptir.
(Nfl) Nörofilament hafif zincir nedir?
Nörodejeneratif hastalıklarda, özellikle ALS hastalığında hastalığın potansiyel bir belirtecidir. Beyin omurilik sıvısında ve kanda sinir hücrelerinin yıkımını gösterir.
Qalsody’nin ABD’deki onayı, sağlıklı gönüllülerde yürütülen Faz 1 çalışmasından (NCT03764488) elde edilen verilere ve ayrıca VALOR çalışmasından ve onun ALS hastalarında açık etiketli uzatma çalışmasından elde edilen bulgulara dayanıyordu.
VALOR’un Faz 1/2 bölümü, artan tekli ve çoklu dozlarda verilen Qalsody’nin genel olarak iyi tolere edildiğini ve beyin ve omuriliği çevreleyen sıvı olan beyin omurilik sıvısındaki SOD1 ve NfL düzeylerini düşürebildiğini buldu.
Yapılan analizler sonucu ayrıca, tedavinin ALS ilerlemesini yavaşlatabileceğini öne sürülüyor. Şu anda onaylanmış 100 mg doz verilen hastalarda, plasebo alanlara kıyasla 12 hafta boyunca fonksiyonel işlev, akciğer fonksiyonu ve kas gücünde daha yavaş düşüşler yaşandı. Faydalar özellikle hızla ilerleyen hastalığı olan hastalarda belirgindi.
Qalsody ile ilgili ek çalışmalar zaten devam ediyor
VALOR’un Faz 3 bölümü, ilacın faydalarını daha geniş bir hasta grubunda doğrulamak için tasarlandı. Altı ay boyunca 100 mg Qalsody veya bir plasebodan oluşan sekiz intratekal enjeksiyon uygulaması için rastgele atanan 108 katılımcı çalışmaya kaydedildi.
Ana amaç, 28 hafta veya yaklaşık yedi ay sonra hızla ilerleyen ALS’si olan 60 katılımcı arasında Revize Edilmiş ALS İşlevsel Derecelendirme Ölçeği (ALSFRS-R) ile ölçülen işlevsel yetersizlikteki değişiklikleri değerlendirmekti.
Bu amaç karşılanmasa da araştırmacılar akciğer fonksiyonunda ve kas gücünün azalmasında daha yavaş bir gidişata yönelik bazı eğilimler gördüler. Ayrıca, Qalsody verilen hastaların SOD1 ve beyin omurilik sıvısında NfL seviyelerinde belirgin düşüşler görüldü.
VALOR’un 3. aşama bölümünü tamamladıktan sonra toplam 95 katılımcı, hepsinin yedi yıla kadar Qalsody aldığı açık etiketli bir uzatma çalışmasına katılmayı seçti. Bu çalışmanın Haziran 2024’te sonuçlanması bekleniyor.
Faz 3 denemesini ve uzatma çalışmasını kapsayan bir yıllık veriler, tedavinin ALS ilerlemesinde önemli ve klinik olarak anlamlı bir yavaşlama ile sonuçlandığını gösterdi.
Başlangıçta plasebo verilen ve ardından uzatma çalışmasında Qalsody’ye geçen hastalarla karşılaştırıldığında, bir yıl boyunca her zaman Qalsody kullananların ALSFRS-R puanlarında daha az bir düşüş yaşadı.
Akciğer fonksiyonu ve kas kuvveti ölçümlerinde de bu gruplar arasında önemli farklılıklar gözlendi. Erken başlangıç grubu ayrıca hayatta kalma ve ölüme kadar geçen süre veya kalıcı ventilasyona geçme süresinde önemli uzama yaşadı.
Ek analizler, tedavinin ilk dört ayında kan NfL seviyelerindeki düşüşlerin, 6.5 aya kadar ALSFRS-R skorlarında daha yavaş düşüşler öngördüğünü gösterdi. Bu tür erken düşüşler, diğer işlev ve hastalık şiddeti ölçütlerinde daha yavaş düşüşlerle de bağlantılıydı.
Bulgular, FDA danışma komitesinin oybirliğiyle kan NfL düzeylerindeki azalmasını, Qalsody’nin ALS hastalarındaki etkinliğinin iyi bir göstergesi olarak kabul etmesine yol açtı.
ATLAS (NCT04856982) olarak adlandırılan devam eden bir Faz 3 denemesi, hızla ilerleyen ALS ile ilişkili SOD1 mutasyonları olan kişilerde Qalsody’nin klinik faydasını şimdi değerlendiriyor. Bu katılımcılar henüz hastalığa ait semptomları göstermeyen (asemptomatik), ancak yüksek NfL seviyeleri ile tanımlanan nöronal hasar belirtileri göstermektedir.
Toplam 150 yetişkinin dünya çapında yaklaşık 30 merkeze kaydolması bekleniyor. Onaylanan programa göre Qalsody (100 mg) veya plasebo almak üzere rastgele atanacaklar. İlk ay boyunca üç intratekal enjeksiyon, ardından iki yıla kadar aylık enjeksiyonlar devam edecek.
Ana hedef, tedavinin hastaların ALS semptomları geliştirmesini önleyip önleyemeyeceğini belirlemektir. En önemli verilerin 2026’da olması bekleniyor.
Türkiye’de durum nedir?
Türkiye’de yaklaşık olarak 200 civarında SOD1 gen mutasyonu taşıyan Ailesel ALS hastası olduğu tahmin edilmektedir.
Koşullu onay verilmiş ilaçlara satış ve pazarlama izni verilmektedir. Ancak şu anda ilacın fiyatı hakkında bir bilgi yoktur.
Koşullu onay verilmiş ilaçların, tedavi sırasında ve sonrasında takip edilmesi ve ilacın etkinliği, yan etkileri, biyobelirteç ölçümü (Nfl), ALSFRS-R takibi gibi koşulların yerine getirmesi gerekmektedir.
Tofersen’i geliştiren ilaç şirketi Biogen, SOD1 ALS ile yaşayan insanların klinik bir deneyde bulunmadan ve onaylanmadan önce Tofersen’e erişmesine izin vermek için bir Erken Erişim Programı (EAP) oluşturdu. Bu süreç karmaşık olabilir ve bir nöroloğun tedavi programındayer alması için Biogen ile onay sürecinden geçmesi gerekir.
İlaç, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından da incelenme aşamasındadır.
Dünyada yeni bir tedavinin yasal olarak onaylanması, Türkiye’de otomatik olarak ilacın eczanelerde mevcut olacağı anlamına gelmez. Tedavinin Türkiye’de ve SGK kapsamında mevcut olup olmayacağını belirlemek için Türkiye İlaç tıbbi cihaz ve eczacılık kurumu tarafından değerlendirilmesi gerekir. Sağlık bakanlığı uzmanları yeni bir tedavinin uygun maliyetli olup olmadığı konusunda tavsiyelerde bulunur. Değerlendirmeleri sırasında klinik çalışmalardan elde edilen kanıtları gözden geçirirler, tedavinin sağlayacağı yararları ve yaşam kalitesini değerlendirirler ve bunları tedavinin maliyetiyle karşılaştırırlar. Ayrıca, bu kararı vermelerine yardımcı olmak için uzmanlardan ve hastalıktan etkilenenlerden de görüş alırlar. Şu anda bildiğimiz kadarıyla FDA, SOD1 mutasyonlu ALS hastaları için bir ilaca, koşullu olarak hızlı onay verdi.
Tofersen, ancak hem düzenleyicilerden hem de Türkiye İlaç Tıbbi Cihaz ve Eczacılık Kurumu olumlu kararlar aldıktan sonra Türkiye’de sağlık sisteminde kullanılabilir hale gelecektir.
SOD1 gen mutasyonum olup olmadığını nasıl öğrenebilirim?
Tofersen, SOD1 geninde hata olan ALS ile yaşayan kişiler için özel olarak tasarlanmıştır. Bir kişinin bu hataya sahip olup olmadığını anlamak için genetik test yapılabilir.
Genetik bir test yaptırmak için Nöroloji uzmanınızla konuşun. Genetik test yaptırmanın kişisel bir karar olduğunu ve birey ve aile için olası sonuçların uygun genetik danışmanlıkla birlikte dikkatle değerlendirilmesi gerektiğini kabul etmek önemlidir.
Nöroloji uzmanı gerekli gördüğü takdirde SOD1 testi Sgk kapsamında ödenmektedir.
Tofersen’i test eden bir klinik deneye katılabilir miyim?
Şu anda belirli SOD1 gen mutasyonlarına sahip olan ancak ALS semptomları göstermeyen ve semptom öncesi olarak kabul edilen kişiler inceliyor.
VALOR’dan elde edilen deneme verileri, potansiyel bir terapi ne kadar erken verilirse, tedavinin o kadar faydalı olabileceğini gösteriyor. Bu Faz 3 denemesi, Tofersen ile tedaviye başlamak için en uygun zamanlamayı belirlemeye çalışıyor. Semptom (hastalık belirtileri) öncesi tedavinin semptomların başlamasını geciktirip geciktiremeyeceğini ve semptomlar geliştiğinde hastalığın ilerlemesini yavaşlatıp yavaşlatamayacağını araştırmayı amaçlıyor.
Türkiye’de bu çalışmayı Akdeniz Üniversitesi Nöroloji kliniğinde Prof Dr Hilmi Uysal yönetmektedir. (PremodiALS)
Kaynaklar
- https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04856982
- https://alsnewstoday.com/news/fda-expected-decide-tofersen-approval-sod1-als-january/
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02623699
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03070119
- https://alsnewstoday.com/news/early-tofersen-treatment-may-slow-sod1-progression-valor-study/
- https://alsnewstoday.com/news/panel-favors-tofersen-biomarker-data-mixed-on-efficacy-sod1-als/
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04856982#contactlocation
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03764488?term=BIIB067&draw=2&rank=1
- http://eski.als.org.tr/premodials-projemiz-basladi/
- https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene
Konu ile ilgili bilgiler ulaştıkça hastalarımıza duyurmaya devam edeceğiz.
Ülkemizde kullanılabilmesi için ALS-MNH Derneği yarından itibaren gerekli bilgilendirme ve başvuruları yapacaktır.
Hayırlı olsun.
ALS-MNH DERNEĞİ
SOD1 ALS için Antisens Oligonükleotid Tofersen Denemesi
New England Tıp Dergisi, ALS’nin Nadir, Genetik Formunda Faydalar Gösteren Önemli Tofersen Verilerini Yayınladı
21 Eylül 2022 • INVESTOR RELATIONS
- Yayının içeriğinde VALOR SOD1-ALS adlı 3 faz denemesi ve onun uzun vadeli verilerin önemini vurgulayan açık etiketli uzatma çalışması bulunmaktadır.
- 12 aylık veriler, SOD1-ALS teşhisi konan kişilerde Tofersen’in daha erken başlanmasının, kritik işlev ve güç ölçümlerinde düşüşü yavaşlattığını gösteriyor
- Sonuçlar, SOD1-ALS’nin biyolojisi ve ALS klinik deneylerinin tasarımı ile ilgili önemli deneyimler sunmakta.
CAMBRIDGE, Mass., 21 Eylül 2022 (GLOBE NEWSWIRE) — Biogen Inc. (Nasdaq: BIIB) bugün Faz 3 VALOR çalışmasının ve onun süperoksit dismutaz 1 (SOD1) amyotrofik lateral sklerozun (ALS) tedavisi için tofersen’i değerlendiren açık etiketli uzatması olan (OLE) çalışmasının birleşik analizinin ayrıntılı sonuçlarını haftalık tıp dergisi The New England Journal of Medicine (NEJM) de yayınladığını duyurdu. Şu anda SOD1-ALS için belirlenmiş bir tedavi yoktur.
VALOR’un baş araştırmacısı ve St. Louis Washington Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde ALS Merkezi Yardımcı Direktörü Timothy Miller, M.D., Ph.D. yaptığı açıklamada “Bu verilerden üç önemli nokta görüyorum. Birincisi, tofersen, beklendiği gibi, açıkça SOD1 proteininin düşmesine yol açmaktadır. İkincisi, nörofilament seviyelerinde önemli bir düşüş var ki ben bunu altta yatan hastalık sürecini potansiyel olarak yavaşlattığı şeklinde yorumluyorum. Üçüncüsü, açık etiketli uzatmalar ile daha uzun zamanlı gözlemlerin yapılmasında anlamlı bir klinik fayda olduğu görülmektedir,” dedi ve “Katılımcılardan, ailelerinden ve bu önemli çalışmada yer aldıkları için sitelerin özverisine minnettarız.” diye ekledi.
Birleşik analizden elde edilen veriler daha önce Avrupa ALS Tedavi Ağı (the European Network to Cure ALS – ENCALS) yıllık toplantısında sunulmuş ve yakın zamanda ABD Gıda ve İlaç İdaresi (U.S. Food and Drug Administration) tarafından öncelikli inceleme için kabul edilen Biogen’in toferseni ile birlikte ‘’Yeni İlaç Başvurusuna’’ dahil edilmiştir. Başvuruya Reçeteli İlaç Kullanıcı Ücreti Yasasına (Prescription Drug User Fee Act) göre 25 Ocak 2023 için işlem tarihi verildi.
VALOR çalışmasının baş araştırmacısı ve Northeast ALS Konsorsiyumu’nun kurucu ortağı, Healey & AMG ALS Merkezi Direktörü ve Massachusetts General Hospital Nöroloji Başkanı M.D. Merit Cudkowicz ve Harvard Tıp Okulu’nda Nöroloji Profesörü Julieanne Dorn yaptıkları açıklamada “ALS topluluğu, on yıllardır aktif olarak yeni ilaçların peşinde koşuyor. Bunun gibi verilerin NEJM’de yayınlanması bize enerji ve umut veriyor. Şimdi verilerde uzun süredir tofersen hakkında şüphelendiğimiz şeyi görüyoruz. SOD1-ALS ile yaşayan insanlar için klinik bir fark yaratma potansiyeline sahip” ve “Klinik verilerle birlikte aksonal yaralanma ve nörodejenerasyonun bir belirteci olan nörofilamentin düşürülmesi, tofersen’in potansiyelini vurgulamaktadır.” dediler.
VALOR ve OLE hakkında
VALOR, SOD1 mutasyonu ile ilişkili ALS’li yetişkinlerde 100 mg tofersen etkilerini değerlendirmek için yapılan altı aylık Faz 3, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Toplamda 108 katılımcı VALOR’da (n=72 tofersen 100 mg ve n=36 plasebo için) randomize edilmiştir. Bu katılımcılardan 95’i devam eden OLE’ye kaydoldu. Analiz sırasında tüm katılımcıları en az 12 ay takip etme fırsatı doğdu, bu süre ortalama tofersen alanlarla birlikte yaklaşık 20 aydır. (1 – 34 ay aralığı)
VALOR’un birincil sonlanım noktası, başlangıçtan 28. haftaya ALS Fonksiyonel Revize Derecelendirme Ölçeğine (ALS Functional Rating Scale-Revised-ALSFRS-R) göre toplam puanında değişiklikti. İkincil son noktalar, toplam beyin omurilik sıvısı SOD1 protein konsantrasyonundaki değişiklikleri, plazma nörofilament hafif zincirini (NfL), 16 kasta yavaş hayati kapasiteyi ve elde tutulan dinamometreyi içermiştir.
Ekim 2021’de daha önce bildirildiği üzere VALOR, birincil bitiş noktasını karşılayamadı. Bununla birlikte, çoklu ikincil ve keşif amaçlı sonlanım noktalarında hastalık ilerlemesinde azalma eğilimleri gözlendi. Klinik analizlerin başlangıçta hastalık ilerleme hızının bir belirteci olarak nörofilament seviyelerine göre ayarlandığı kombine VALOR ve OLE 12 aylık verileri, SOD1 proteininde (hedef angajman belirteci) ve nörofilamentte (nörodejenerasyonun bir belirteci) tofersen’in daha erken başlatılmasıyla klinik fonksiyon, solunum fonksiyonu, güç ve yaşam kalitesinde yavaşlamada sürekli azalmalar gösterdi.
12 aylık verilerde, VALOR ve OLE çalışmasında tofersen alan katılımcılarda en yaygın yan etkilerle (adverse events -AE’ler) prosedürel ağrı, baş ağrısı, kollarda veya bacaklarda ağrı, düşmeler ve sırt ağrısı olarak karşılaşıldı. Hem VALOR hem de OLE’deki AE’lerin çoğu hafif ila orta şiddetteydi. VALOR ve OLE’de tofersen alan katılımcıların yüzde 6,7’sinde miyelit, kimyasal veya aseptik menenjit, radikülit, kafa içi basınç artışı ve papilödem dahil ciddi nörolojik olaylar bildirilmiştir.
Tofersen Hakkında
Tofersen, SOD1-ALS’nin tedavisi için değerlendirilmekte olan potansiyel bir antisens ilaçtır. Tofersen, SOD1 protein üretiminin sentezini azaltmak için SOD1 mRNA’yı bağlar ve bozar. VALOR’un devam eden açık etiketli uzantısına ek olarak, tofersen, SOD1 genetik mutasyonu ve hastalık aktivitesinin biyobelirteç kanıtı olan presemptomatik bireylerde başlatıldığında tofersen’in klinik başlangıcını geciktirip geciktiremeyeceğini değerlendirmek için tasarlanan Faz 3 ATLAS çalışmasında incelenmektedir. Biogen lisanslı tofersen, Ionis Pharmaceuticals, Inc.’den işbirliğine dayalı bir geliştirme ve lisans sözleşmesi kapsamındadır.
Amyotrofik Lateral Skleroz ve SOD1-ALS Hakkında
Amyotrofik lateral skleroz (ALS), istemli kas hareketini kontrol etmekten sorumlu olan beyin ve omurilikte motor nöronların kaybıyla sonuçlanan, nadir görülen, ilerleyici ve ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır. ALS’li kişiler kas güçsüzlüğü ve atrofi yaşarlar, bu da hareket etme, konuşma, yemek yeme ve sonunda nefes alma yeteneklerini sürekli olarak kaybettikleri için bağımsızlıklarını kaybetmelerine neden olur. ALS’li kişiler için ortalama yaşam beklentisi, semptom başlangıcından itibaren üç ila beş yıldır. ¹
ALS’de birden fazla gen söz konusudur. Genetik testler, ALS’nin, ailede hastalık öyküsü olmayan bireylerde bile, bir genetik mutasyonla ilişkili olup olmadığını belirlemeye yardımcı olur. Şu anda, ALS için genetik olarak hedeflenmiş tedavi seçenekleri yoktur. SOD1 genindeki mutasyonlar, dünya genelinde ALS’ye sahip olduğu tahmin edilen 168.000 kişinin yaklaşık yüzde 2’sinden sorumludur (SOD1-ALS). ² SOD1-ALS’deki yaşam beklentisi, büyük ölçüde değişiklik gösterirr.³
Biogen’in ALS’ye Sürekli Bağlılığı
On yıldan fazla bir süredir Biogen, hastalığın tüm biçimlerinin daha derinden anlaşılmasını sağlamak için ALS araştırmalarını ilerletmeye kararlıdır. Şirket, 2013 yılında son aşamadaki bir ALS varlığına son vermek gibi zor bir karar almasına rağmen yatırım yapmaya ve araştırmalara öncülük etmeye devam etti. İhtiyacı olan hastalara potansiyel bir tedavi getirme olasılığı. Bu uygulamalı öğrenmeler, tanımlanmış hasta popülasyonlarında genetik olarak doğrulanmış hedeflerin değerlendirilmesini, her hedef için en uygun yöntemin izlenmesini ve hassas klinik son noktaların kullanılmasını içerir. Bugün şirket, tofersen ve BIIB105 dahil olmak üzere ALS’de değerlendirilmekte olan bir araştırma ilaçları hattına sahiptir.
Biogen Hakkında
Nörobilimde öncü olarak Biogen, ciddi nörolojik hastalıklar ve ilgili terapötik komşuluklarla yaşayan insanlar için dünya çapında yenilikçi tedaviler keşfeder, geliştirir ve sunar. Dünyanın ilk küresel biyoteknoloji şirketlerinden biri olan Biogen, 1978 yılında Charles Weissmann, Heinz Schaller, Sir Kenneth Murray ve Nobel ödüllü Walter Gilbert ve Phillip Sharp tarafından kurulmuştur. Bugün Biogen, multipl sklerozu tedavi etmek için lider bir ilaç portföyüne sahiptir, spinal müsküler atrofi için ilk onaylı tedaviyi tanıttı ve Alzheimer hastalığının tanımlayıcı bir patolojisini ele almak için ilk ve tek onaylı tedaviyi geliştirdi. Biogen ayrıca biyobenzerleri ticarileştiriyor ve karşılanmamış ihtiyaçların yüksek olduğu çeşitli alanlarda hastalar için bakım standardını değiştirecek, sinirbilimde endüstrinin en çeşitli hatlarından birini geliştirmeye odaklanıyor.
2020’de Biogen, birbiriyle derinden ilişkili iklim, sağlık ve eşitlik konularını ele almak için 20 yıllık 250 milyon dolarlık cesur bir girişim başlattı. Sağlıklı İklim (Healthy Climate), Sağlıklı Yaşam (Healthy Lives™), şirketin operasyonlarında fosil yakıtları ortadan kaldırmayı, insan sağlığı sonuçlarını iyileştirmek için bilimi ilerletmek için tanınmış kurumlarla işbirlikleri kurmayı ve yetersiz hizmet alan toplulukları desteklemeyi amaçlar.
Yatırımcılar için önemli olabilecek bilgileri düzenli olarak www.biogen.com adresindeki web sitemizde yayınlıyoruz. Bizi sosyal medyada takip edin – Twitter, LinkedIn, Facebook, YouTube.
Çeviri: Didem Dengiz Karasu
İlk kez, bir bileşik, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) hastalıklı fare modellerinin beyninde, hastalıklı üst motor nöronları (beyinden omuriliğe gönüllü hareket sinyalleri taşıyan sinir hücreleri) iyileştirmeyi başardı.
Bu sonuçlar, geniş bir ALS hastaları yelpazesine ve üst motor nöron dejenerasyonu olan diğer hastalıklara yardımcı olabilecek NU-9 adı verilen bu bileşiğin daha da geliştirilmesi için yeni araştırmaların yapılması fikrini desteklemektedir. ” Mitokondri ve ER stabilitesinin iyileştirilmesi, mSOD1 toksisitesi ve TDP-43 patolojisi nedeniyle oluşan üst motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmaya yardımcı olur ” çalışması Clinical and Translational Medicine dergisinde yayınlandı.
ALS, beyinden omuriliğe mesajlar gönderen beyindeki hareketi başlatan sinir hücreleri olan üst motor nöronlar ve omurilikten kaslara sinyaller gönderen alt motor nöronların ölümü ile karakterize bir hastalıktır.
ALS vakalarının çoğu, motor nöronlarda hastalığa neden olan iki proteinden (SOD1 ve TDP-43) birinin birikmesi ve kümelenmesinden kaynaklanır.
Bunlar, nadiren örtüşen iki farklı hastalık mekanizmasını içerir. Bu nedenle, bu iki farklı mekanizmanın neden olduğu hastalıklı üst motor nöronların sağlığını iyileştiren tedaviler geliştirmek, geniş bir ALS hasta yelpazesine yardımcı olabilir.
NU-9, hücre bazlı testlerde SOD1 kümelenmesini azaltan, düşük toksisiteye sahip olan ve bazı maddelerin beyne girmesine izin veren ancak diğerlerini engelleyen seçici bir zar olan kan-beyin bariyerini geçebilen bir bileşiktir.
Northwestern Üniversitesi’ndeki araştırmacılar şimdi, NU-9’un ALS fare modellerinde SOD1 ve TDP-43 toksisitesi nedeniyle dejenere olan üst motor nöronların sağlığını iyileştirebildiğini gösterdi.
Araştırmacı Hande Özdinler, bir basın bülteninde “Üst motor nöronlar, hareketin başlatılmasından ve
modülasyonundan sorumlu olan ve ALS de erken dönemde dejenerasyonu sonucunda hastalığa neden olduğunun bilinmesine rağmen, şimdiye kadar bu hücreleri iyileştirmek için herhangi bir tedavi seçeneği olmamıştır. Hastalanan üst motor nöronların sağlığını iyileştiren ilk bileşiği belirledik.” dedi.
İlk olarak ekip, biri insan SOD1’in mutasyona uğramış bir versiyonunu (hSOD-G93A) ve diğeri TDP-43’ün bir varyantını (TDP-43-A315T) taşıyan iki ALS fare modeli üzerinde çalışmalara başladı.
Her iki fare modelinde de üst motor nöronlarda ilerleyici kayıp gelişmişti ve ALS hastalarından alınan ölüm sonrası doku örneklerinde görüldüğü gibi hücresel düzeyde benzer kusurlar sergiledi. Bu kusurlar, mitokondriye, hücreler içindeki enerji üreten yapılara ve protein sentez bölgesi olan Endoplazmik retikuluma verilen hasarı içeriyordu.
Daha sonra, NU-9, farelerin üst motor nöron hücresel kusurlarına bağlı olarak semptomlar göstermeye başladığı doğumdan 60 gün sonra başlayarak hSOD1-G93A farelerine (ve sağlıklı kontrol farelerine) günlük olarak verildi. NU-9 tedavisi, hastalıklı üst motor nöronların mitokondri ve endoplazmik retikulumunun yapısında ve bütünlüğünde önemli gelişmelere yol açtı.
hSOD-G93A farelerinin nöronlarındaki toplam mitokondri sayısı, NU-9 tedavisinden sonra, tedavi edilmemiş kontrollerle karşılaştırıldığında, sağlıklı farelerdeki bir düzeye kadar önemli ölçüde arttı. Ayrıca, NU-9 tedavisi, bu farelerin üst motor nöronlarındaki sağlıklı mitokondri yüzdesini önemli ölçüde arttırdı.
Normal fareler yanlış katlanmış SOD1 göstermezken, hSOD1-G93A farelerinin üst motor nöronları yüksek düzeyde yanlış katlanmış SOD1’e sahipti. Buna karşılık, NU-9 tedavisi, özellikle hastalıklı motor nöronlarda yanlış katlanmış SOD1 düzeylerini önemli ölçüde azalttı.
Çoğu tedavi edilmemiş hSOD1-G93A üst motor nöronları, uygun işlevin anahtarı olan sinir hücrelerinin dal benzeri uzantıları olan hasarlı ve parçalanan dendritleri gösterir. NU-9 tedavisi, doza bağlı bir şekilde hSOD-1G93A farelerinde dendritlerin bütünlüğünü önemli ölçüde iyileştirdi.
NU-9 tedavisi ayrıca, tedavi edilmemiş hSOD-1G93A farelerine kıyasla sayıları önemli ölçüde daha yüksek olan dış beyin tabakası olan motor korteksteki üst motor nöronların kaybını da önledi. Önemli olarak, 60 gün NU-9 ile tedavi edilen bu farelerin motor korteksinde bulunan ortalama üst motor nöron sayısı, sağlıklı farelerde görülenlerle neredeyse karşılaştırılabilirdi.
Ekip daha sonra dikkatlerini TDP-43 patolojisi olan farelere çevirdi. SOD1 mutant fareleri gibi, NU-9 ile tedavi edilen TDP-43-A315T fareleri, üst motor nöronların hem mitokondrilerinde hem de endoplazmik retikulumunda gelişmeler gösterdi.
Özellikle, TDP-43A-315T farelerinde NU-9 tedavisinden sonra mitokondri sayısı, sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırılabilir hale geldi ve ortalama sağlıklı mitokondri yüzdesi, hastalıklı motor nöronlarla karşılaştırıldığında %87 oranında önemli ölçüde arttı.
Ayrıca, NU-9 ile tedavi edilen TDP-43-A315T farelerinin motor korteksindeki ortalama üst motor nöron sayısı, tedavi edilmeyen mutant farelere kıyasla, sağlıklı farelerinkiyle karşılaştırılabilir seviyelere önemli ölçüde arttı.
Hem SOD1 hem de TDP-43 patolojisi alt motor nöronları etkilediğinden, ekip mutant farelerin alt omuriliklerini araştırdı. TDP-43-A315T farelerinde alt motor nöronlarında büyük bir kayıp olmazken, hSOD1-G93A farelerinde bu nöronların sayısında bir azalma oldu.
Bununla birlikte, NU-9 tedavisi, bu hayvanlarda devam eden alt motor nöron dejenerasyonunu ortadan kaldırmak için yeterli değildi, “NU-9’un UMN’ler [üst motor nöronlar] için seçici olduğu nöroprotektif etkilerini ortaya koyduğu anlaşılıyordu.
Son olarak, NU-9 tedavisinin etkisini ölçmek için motor fonksiyon testleri yapıldı. Hastalıklı hSOD1-G93A ve TDP-43A-315T fareleri, hastalık ilerledikçe mutant farelerin teli tutup tutamadığı asılı tel testinde sağlıklı hayvanlardan daha kötü performans gösterirken, NU-9 tedavisinden sonra performansları sağlıklı farelerle karşılaştırılabilir hale geldi.NU-9 tedavisi, hSOD1-G93A hayvanlarında dönen bir çubuk üzerindeki dayanıklılığı ölçen rotarod testini önemli ölçüde iyileştirmedi, ancak bunu TDP-43A-315T farelerinde yaptı.
Araştırmacılar, “Bulgularımız, hastalıklı UMN’lerin sağlığını iyileştiren ve gelecekteki mekanizma odaklı ve hücre bazlı ilaç keşif çalışmalarının temelini oluşturan ilk bileşiğin tanımlanmasını işaret ediyor” dedi.
Ekip, insanlarda klinik deneylere başlamadan önce, potansiyel ilacın daha ayrıntılı toksikolojisine ve özelliklerine odaklanacağını söylediler.
Özdinler, “Beyin nöronlarının sağlığının iyileştirilmesi ALS ve diğer motor nöron hastalıkları için önemlidir” diye ekledi.
Bu çalışmanın sonuçları ne anlama geliyor? Laboratuvar ortamında, fareler üzerinde yapılan bu çalışmada NU-9 adlı kimyasal maddenin yapay olarak ALS hastalığı oluşturulmuş farelerde üst motor nöronlarda hastalığa neden olan Sod1 ve tdp43 kümelenmelerini azalttığı bildirilmiş. Bu verilere dayanarak insanlarda aynı etkiyi oluşturup oluşturmayacağını anlamak için Faz1 klinik çalışma başlatılabilir.
Nu-9 bileşiği önemli bir kilometre taşı olarak görünüyor. Ancak bu çalışmanın ALS hastası insanlarda yapılması, faz çalışmalarından geçmesi ve FDA tarafından onaylanması için daha fazla zaman ve araştırma fonuna ihtiyaç var. Hande Özdinler ve Richard Silverman‘ı ve ekibini tebrik ederiz.
Dr. Alper Kaya
Biogen firmasının globalde yürüttüğü “Expanded Access Program for Tofersen in Participants With Superoxide Dismutase 1-Amyotropic Lateral Sclerosis (NCT04972487)” isimli İnsani Amaçlı Erken Erişim Programına katılmak isteyen hastalar, aşağıdaki bu formu doldurunuz.
Bu form sadece SOD 1 mutasyonu olan ALS hastaları için ALS-MNH Derneği tarafından hazırlanmıştır. Kişisel bilgileriniz KVKK güvencesindedir. İsim paylaşmak istemeyenler rumuz veya isim, soyadı başharfi kullanabilir.
Daha önce IONIS-SOD1Rx olarak adlandırılan Tofersen (BIIB067), ailesel amiyotrofik lateral sklerozun (ALS) ilerlemesini yavaşlatmaya yönelik bir araştırma tedavisidir. Terapi, Ionis Pharmaceuticals ve Biogen arasındaki iş birliğiyle geliştirildi, ancak şu anda yalnızca Biogen tarafından geliştiriliyor.
Tofersen nasıl çalışır?
ALS, motor nöronların (kasların hareketini kontrol eden sinir hücreleri) hasar görmesi ve ölümünün sonucunda kas kontrolünün kaybına ve ölüme yol açan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalığın kesin nedeni bilinmemektedir, ancak bazı kalıtsal ALS biçimlerine süperoksit dismutaz 1 (SOD1) genindeki bir mutasyon neden olur. SOD1, zararlı radikal oksijen moleküllerini nötralize eden bir proteini kodlar. Mutasyonlar SOD1 enziminin yanlış katlanmış proteinin toksik birikmesine yol açabilir.
Tofersen, bir tür antisens oligonukleotid tedavisidir. SOD1 mRNA’ya özel olarak bağlanmak üzere tasarlanmış yapay olarak oluşturulmuş bir DNA parçasıdır (mRNA, hücrenin mekanizması tarafından protein yapmak için kullanılan bir genin geçici bir kopyasıdır). Tofersen, SOD1 mRNA’ya bağlanarak bozunmayı hedefler ve mesajın okunmasını engeller, böylece tofersen SOD1 protein üretimini durdurur. SOD1 protein seviyelerini azaltarak, bu ALS formunun ilerlemesini yavaşlatabilir.
Klinik deneylerde Tofersen
SOD1 ile ilişkili ailesel ALS hastalarında Tofersen’in güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve aktivitesini değerlendiren bir Faz 1 klinik deneyi (NCT01041222) tamamlanmıştır. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü deneme, 33 hastada dört farklı tofersen dozunu test etti. Katılımcılar 12 saatlik bir süre boyunca 0,15 mg, 0,5 mg, 1,5 mg veya 3 mg tedavi aldı. Daha sonra tedaviyi takiben 28 gün boyunca değerlendirildiler. Tofersen tedavisine yanıt olarak ciddi bir yan etki gözlenmedi ve en yaygın yan etkiler, spinal baş ağrısı olarak da bilinen lomber ponksiyon sonrası sendromu, enjeksiyondan kaynaklanan sırt ağrısı ve mide bulantısıydı. Sonuçlar tıp dergisinde yayınlanmaktadır (Lancet Nöroloji)
Ardından, ikinci ve daha büyük bir Faz 3 denemesi (NCT02623699) başlatıldı (*) . Deneme 72 hastayı çalışmaya aldı. ABD Kanada, Avrupa ve Birleşik Krallık’tan 40 merkezde yapılan randomize, plasebo kontrollü çalışmanın amacı, Tofersen’in güvenliğini ve tolere edilebilirliğini doğrulamak ve Tofersen’in hastaların omurilik sıvısındaki SOD1 protein seviyeleri üzerindeki etkilerini de değerlendirmekti.
17 EKİM 2021 tarihinde Biogen, Tofersen Faz 3 Çalışmasından Ve SOD1-ALS’deki Açık Etiket Uzantısından Topline Sonuçlarını Açıkladı. VALOR’da, birincil analiz (daha hızlı ilerleyen) popülasyondaki revize edilmiş Amyotrofik Lateral Skleroz Fonksiyonel Derecelendirme Ölçeği (ALSFRS-R) toplam puanında temelden 28. haftaya değişimin birincil etkinlik uç noktası, eklem-derece analizi ile ölçüldüğünde istatistiksel öneme ulaşmamıştır (fark 1.2; p=0.97)
Bu denemeyi tamamlayan hastalar, Tofersen’in uzun vadeli güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendiren başka bir çalışmaya (NCT03070119) katılmaya davet edilecektir. (**)
(*) An Efficacy, Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Study of BIIB067 in Adults With Inherited Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) (VALOR (Part C))
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02623699
(**) Long-Term Evaluation of BIIB067
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03070119
Temel Dahil Etme Kriterleri:
Süperoksit dismutaz 1-amyotrofik lateral skleroz (SOD1-ALS) tanısı almış olmalı ve Çalışma 233AS101’in (NCT02623699) A, B veya C Bölümlerinden biri için Çalışma Sonu Ziyaretini tamamlamış olmalıdır (yani geri çekilmemiş).
Çalışma merkezleri: Amerika, İngiltere, Kanada, Japonya, Belçika, Fransa, Almanya, İtalya, Yeni Zelanda
Biogen ve EAP
Klinik çalışmalar, hastaların araştırma tedavilerine erişmesinin ana yoludur.
Biogen’in klinik çalışmaları, araştırma tedavilerinin güvenliğini ve etkinliğini test etmek için yapılır, böylece düzenleyici otoriteler – ABD’deki FDA ve Avrupa’daki EMA gibi – bu tedavilerin bir hastalık tedavisi olarak onaylanıp onaylanamayacağına karar verebilir. Biogen, bu düzenleyici kurumlara bir araştırma tedavisinin insanlara faydalı olup olmadığını belirlemek için ihtiyaç duydukları verileri sağlayacak klinik çalışmalar tasarlamaya ve çalıştırmaya çalışır.
Bir klinik deneye katılmak için hastanın dahil etme/dışlama (uygunluk) kriterlerini karşılaması gerekir. Bu kriterler önemlidir, çünkü araştırmacıların katılabilecek kişileri belirlemelerine yardımcı olmaktır. Kriterler ayrıca araştırmacıların bir hastalığın benzer özelliklerine sahip bir grup insanı tanımlamasına yardımcı olur ve araştırmacıların araştırma tedavisini değerlendirmelerini daha kolay ve hızlı hale getirir.
Buna ek olarak, karşılanmayan kritik ihtiyaç durumunda Biogen, yerel yönetmeliklerle bu tür programlara izin verilen ve gelecekteki erişimin sağlanabileceği ülkelerde, devam eden erken erişim programına (EAP) uygunluğu SOD1-ALS’li tüm kişilere ulaşacak şekilde genişletmiştir. EAP programları, tedavi ticari olarak lisans alınmadan önce hastaların bir ilaca ücretsiz olarak erişmelerini sağlar.
Sağlık Profesyonelleri, MedicineAccess@clinigengroup.com adresine e-posta göndererek dahil etme/hariç tutma kriterlerini karşılayan hastalar adına talepte bulunabilir.
https://www.biogen.com/en_us/access-programs.html
Türk Nöroloji Derneği Tofersen konusunda açıklaması:
- 1
- 2
